[发明专利]具有lgE影响性能的化合物

说明书

                  发明背景

本发明涉及对变应原反应的IgE的小分子抑制剂，该抑制剂适用于治疗变态反应和/或气喘或其中IgE为致病原的其他疾病。

在美国估计有一千万人患有气喘，占人口总数的约5％。气喘在美国估计的花费超过六十亿美元。约25％的请求急救的气喘患者需要住院治疗，气喘的最大单项直接医疗开支是住院病人医院服务(急救)，其花费大于160亿美元。处方药物治疗的花费从1985年至1990年增加了54％，接近11亿美元(Kelly,Pharmacotherapy 12:13S-21S(1997))。

根据国家流动医疗保护调查(National Ambulatory Medical CareSurvey)，气喘占所有流动保护随访的1％，并且该疾病一直是儿童误学的主要原因。尽管改进了对该疾病过程的理解并且有了更好的药物，但是在这个国家和世界上气喘的发病和死亡率持续升高(美国健康和人类服务部(U.S.Department of Health and Human Services)；1991，出版号91-3042)。因此，气喘成为严重的公共健康问题。

气喘发作发生的病理生理学过程基本上可以分为两个阶段，每个阶段均有支气管收缩现象，这引起喘鸣、胸部紧迫感和呼吸困难。首先，早期气喘反应是由变应原、刺激物或运动引起的。变应原交联的免疫球蛋白E(IgE)分子与肥大细胞上的受体结合，使它们释放许多预先形成的炎性调节剂、包括组胺。其他的引发剂包括运动或吸入冷空气、干空气后呼吸道组织的渗透性改变。第二，晚期反应的特征在于活化的嗜曙红细胞和其他炎性细胞浸润到呼吸道组织中、上皮剥落(desquamonon)以及在呼吸道中有非常粘稠的粘液。炎性反应引起的损伤使呼吸道有易感性(“primed”)或敏感，因此需要较小的引发剂引起随后的气喘症状。

有许多缓解性治疗气喘的药物；但是，它们的功效变化很大。短效β₂-肾上腺素能兴奋剂，特布他林和舒喘宁，长期以来是气喘治疗的支柱，主要在早期气喘中作为支气管扩张药发挥作用。较新的长效β₂-兴奋剂，沙美特罗和福莫特罗，可以减少晚期反应的支气管收缩成分。但是，由于β₂-兴奋剂不具有显著的抗炎活性，它们对于支气管的过度反应性没有影响。

许多其他的药物针对早期或晚期气喘反应的各个具体方面。例如，抗组胺药氯雷他定抑制早期组胺介导的炎性反应。一些较新的抗组胺药，例如氮卓斯汀和酮替芬，都具有抗炎和减弱支气管扩张作用，但是它们目前尚没有确定的疗效用于气喘治疗。磷酸二酯酶抑制剂，例如茶碱/黄嘌呤，可以减弱晚期炎性反应，但是没有证据表明这些化合物降低支气管的过度反应性。抗胆碱能药，例如用于急性气喘以抑制严重支气管收缩的溴化异丙托铵，对早期或晚期炎症没有作用，对支气管过度反应性没有作用，因此在慢性治疗中基本上没有作用。

皮质类固醇药物，例如布地奈德，是最有效的抗炎剂。炎性介质释放抑制剂，例如色甘酸和奈多罗米，通过稳定肥大细胞发挥作用，从而抑制晚期炎性对变应原的反应。因此，色甘酸和奈多罗米以及皮质类固醇，均通过使炎性损伤对呼吸道的致敏作用减至最低、降低支气管的过度反应性。不幸的是，这些抗炎剂不能产生支气管扩张作用。

目前开发了几种新的特别是抑制气喘炎症具体方面的药物。例如，白三烯受体拮抗剂(ICI-204,219,accolate)专门抑制白三烯介导的作用。白三烯与呼吸道炎症和支气管收缩的发生有关。

因此，尽管目前有许多药物可用治疗气喘，这些化合物主要是缓解症状和/或具有明显的副作用。因此，非常需要针对起因、而不是各级症状的新的治疗途径。气喘和变态反应同样依赖于IgE介导的结果。事实上，已知过量IgE的产生通常是变态反应、特别是变应性气喘的诱因(Duplantier and Cheng,Ann.Rep.Med.Chem.29:73-81(1994))。因此，降低IgE水平的化合物可以有效地治疗气喘和变态反应的基础起因。