[发明专利]能够通过标量偶合进行核磁共振诊断的医用药物

说明书

技术领域

本发明涉及能够用核磁共振法检测的医用药物，特别涉及含有通过标量偶合(scalar coupling)对系统内¹H氢原子的质子产生弛豫效应(relaxation effect)的化合物的医用药物。

背景技术

众所周知，药物给人类带来巨大的好处。不过，药物对维持生命来说不是必需组分，在药物对活体来说是外来物质的情况下，与活体必需组分不同的是，不具备体内被选择性地转运至靶器官或组织的机理。所以，对活体给药后的药物不仅分布在目标部位，也分布在活体内各处。

因此，很多药物不仅无效，而且在或多或少的程度上导致副作用。而且，由于疾病状态对每名患者来说都不是一致的，药物的分布状态变得更加复杂，对每名患者来说难以选择真正有效的药物，以预知它的效果和估计预后，包括副作用在内。例如，即使这么说也不过分，确定在治疗实践中通称为“正常剂量”的剂量，仅是几百例临床试用的结果，或者依靠医生直觉和经验累积的结果。因此在目前状态下，不可能找到对每名患者来说都能抑制由药物的不必要分布所导致的不良作用和在最大程度上带来有效作用的客观手段。也就是说，问题在于还不知道药物怎样和在什么程度上转运至靶器官或组织。

当今的医学治疗得到很多周边科学和技术的巨大支持。特别显著的是成像诊断的进展，包括X-射线诊断、核磁共振诊断、超声诊断和核医学诊断。此外，适合于各诊断方法的各种诊断用药已经处在研制当中，并且已经可能从外部实时把握这些诊断用药的体内药动学，例如这些诊断用药在一定时间的循环和分布。不过在这样的情况下，尽管以前的诊断用药能够准确地说明活体中的病理部位，并且根据其体内药动学确定病理状态，但是在诊断后，它们事实上不给出关于正确选择实际使用的治疗药和关于预知功效的提示。然而在最近几年，例如，作为核医学诊断方法之一的正电子发射断层扫描(PET)的造影基质，2-氟(¹⁸F)-2-脱氧-D-葡萄糖已经出现在医学治疗的实际应用中，它是一种葡萄糖类似物。不过，尽管在结构上类似于现有药物葡萄糖，它在严格意义上不反映葡萄糖的体内药动学；而且，其使用目的仅限于肿瘤的诊断等，在使用葡萄糖作为药物时不用它作为收集信息的手段。此外，它的缺点是具有放射性。

在几种能够从外部非侵入性地观察活体内部的成像诊断方法中，利用核磁共振的诊断方法具有许多其它成像诊断方法所观察不到的优点。特别是与以前的X-射线CT相比，在软组织之间给出强烈的对比，因此在不同软组织之间具有非常高的识别能力，例如脑、心、肝、肾等中的软组织。此外，它在任意所需方向可以进行断层扫描，能够提供血流信息；这些都有利于跟踪药物的体内行为。而且，核磁共振仪已经为很多医学机构所使用，因此该方法不象PET那样受到使用上的限制，后者的仪器仅由有限数量的医学机构所提供。

利用核磁共振的诊断方法的原理如下：当发射包括氢原子¹H共振频率的高频脉冲时，氢核发生共振现象，观察到共振信号。这可以使活体内以水形式存在的氢质子的分布状态成像。显然，与X-射线诊断方法和核医学诊断方法不同的是，该方法也没有接受辐射的危险。

据报道，具有核自旋为1或以上的四极原子核(quadrupolenucleus)的元素(例如¹⁷O)通过与其所键合的氢原子¹H质子发生标量偶合，缩短了反转弛豫时间(transverse relaxation time)(T₂)，该时间构成使质子成像的基础(S.Meiboom《化学物理学杂志》39,375,1961)。Arai等公开了这样一种方法，其中为了利用上述技术使作为¹⁷O₂代谢产物一部分而生成的水H₂¹⁷O的分布成像，将¹⁷O₂与全氟化合物和乳化剂混合，对活体给药(日本国家专利公开说明书(Kohyo)3-500896)。不过，所述发明人Arai等已经提到，他们后来的研究结果是，由于¹⁷O₂的代谢和代谢功能的条件所引起的信号强度改变不总是彼此充分地相对应，不能获得良好的代谢产物H₂¹⁷O成像(JP-A-6-22936)。