[发明专利]N－取代的氮杂二环庚烷衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及新型N-取代的氮杂二环庚烷衍生物、其制备方法和防治疾病的用途。

外-6-苯基-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物作为潜在的神经抑制药具有有价值的性质(WO 94/00458,WO 95/15312)。在这方面，所观察到的对D₄和5-HT₂受体的高亲和力是特别重要的。

在具有高D₄/5-HT_2A亲和力并对D₂有良好选择性的上述类型的化合物中最有价值的物质是(+)-(1S,5R,6S)-外-3-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-1H,3H-喹唑啉-2,4-二酮(=物质A)，它代表了一种潜在的神经抑制药。但是，由于在心病患者的心电图(ECG)的QT间隔中存在延长，因此对物质A的剂量有一个上限。

现已发现了性质更好的物质。

本发明涉及通式Ⅰ代表的N-取代的3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物及其与生理学上容许的酸形成的盐：其中

R¹是氟或氯，

R²和R³是氢或C₁-C₃-烷基，以及

R⁴是氮、甲基、硝基或氨基。

优选的化合物是如下定义的化合物，其中

R¹是氯，优选在对位，

R²是氢或甲基，

R³是氢或甲基，以及

R⁴是氢。

作为特别优选的化合物必须提及下列化合物：

(+)-(1S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3,3-二甲基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物，

(+)-(1 S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物，和

(+)-(1S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物。

按照本发明的式Ⅰ化合物可按如下方法制备：使式Ⅱ化合物式中R²、R³和R⁴具有上述含义，Nu是离核的离去基团，与呈(+)-(1S,5R，外-6S)对映体形式的式Ⅲ的3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物反应：式中R¹具有上述含义，然后根据需要，可将由此制得的化合物转化成生理学上容许的酸的酸加成盐。

作为Nu的离核的离去基团，卤原子，尤其溴或氯，是适合的，且是优选的。

该反应方便地在作为酸受体的惰性碱如三乙胺或碳酸钾存在下、在惰性溶剂如饱和环醚中，特别是在四氢呋喃或二噁烷中，或在苯型烃类如甲苯或二甲苯中进行。

该反应通常在20～150℃，尤其80～140℃的温度下进行，且通常在1～10小时内完成。

按照本发明的式Ⅰ化合物可以通过用常用的有机溶剂，优选用低级醇如乙醇进行重结晶提纯，或者也可以用柱色谱法进行提纯。

式Ⅰ的游离3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物可按传统方法转化成药理学上适当的酸的酸加成盐，优选用1当量适当的酸对溶液进行处理。药物上适用的酸的例子是盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨磺酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸或柠檬酸。

按照本发明的化合物具有有价值的药理性质。这类化合物可用作神经抑制药(特别非典型的)、抗抑郁剂、镇静剂、催眠药、CNS保护剂或用于治疗可卡因依赖的药剂。在按照本发明的一种化合物中同时产生上述若干种类型的作用是可能的。

该物质的特征尤其表现为对多巴胺D₄和血清素2A受体具有极高的和选择性的亲和力。

在豚鼠毛细管肌肉模型测定的QT间隔的延长小得可以忽略不计。因此该新物质即使在高剂量时也能很好耐受。

因此本发明也涉及含有式Ⅰ化合物或其药理上适用的酸加成盐作为有效成分以及常用载体和稀释剂的治疗组合物，并涉及这类新化合物用于防治疾病的用途。

按照本发明的化合物可以按传统方式经口或非经肠、静脉输注或肌肉注射给药。