[发明专利]4,5,6和7－吲哚及二氢吲哚衍生物,它们的制备和应用

说明书

本发明涉及新的有效的5-羟色胺重摄取抑制剂4，5，6和7-吲哚及二氢吲哚衍生物，含有这些化合物的药用组合物及它们在治疗对抑制5-羟色胺重摄取敏感的病症和疾病方面的应用。本发明所述的化合物还具有对5-HT_1A受体的拮抗活性并被认为治疗抑郁症特别有效。

                         背景

选择性5-羟色胺(或5-HT)重摄取抑制剂(SSRI’s)如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰是迈向治疗抑郁症的重要一步，因为与第一代抗抑郁药(三环抗抑郁药和非选择性MAO(单胺氧化酶抑制剂))相比，它们具有更少和更轻的副作用。与第一代抗抑郁药相关的副作用令一些病人放弃治疗。

SSRI’s和目前市场上购买的其它抗抑郁药有一个严重的缺陷：需要几周的治疗以产生疗效。起效太晚是个大问题，尤其是在治疗有严重抑郁症和自杀倾向的病人时。而且，三分之一的病人对SSRI’s不敏感。

对大鼠的电生理学实验表明，SSRI’s的紧急给药减少了啮齿动物大脑中背核的5-HT神经元的冲动发出(firing)，而用SSRI’s持续治疗导致该5-HT神经元所述冲动发出活性的正常化(Arborelius，L.等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1995，352，157；Gartside，S.E.等，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064；Chaput，Y等，Naunyn-Schmledeberg’sArch.Pharmacol.1986，33，342)。

而且，已经表明，5-HT神经元冲动发出活性的恢复与体树状的5-HT_1A自身受体的脱敏作用有关(Le Poul，E.等Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.1995，352，141；Invernizzi，R等Eur.J.Pharmacol.1994，260，243)。

因此认为，SSRI’s和一种药物同时给药产生的5-HT_1A受体的快速脱敏或抑制作用调节的反馈机制，导致抗抑郁作用的快速起效(Artigas，F.等，Trends Neurosci.1996，19，378；De Vry，J.，等，Drug NewsPerspec.1996，9，270)。

在几项研究中，对阻止5-羟色胺重摄取的化合物与5-HT_1A受体拮抗剂共同给药的作用作了评估(Innis，R.B.等，Eur.J.Pharmacol.，1987，143，p195-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，p1064-1070，Blier，P.等，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)。从这些研究中发现，5-HT_1A受体拮抗剂抑制由5-羟色胺重摄取抑制剂的紧急给药所引起的冲动发出的减少。

而且，临床试验已对用吲哚咯尔(一种熟知的5-HT_1A受体和β-肾上腺素能受体拮抗剂)与SSRI’s结合治疗作了评估。一周内，记录到患者心情的极大好转。另外，吲哚洛尔与SSRI’s的共同给药表明，对用目前市场上购得的抗抑郁药治疗无响应的患者具有良好的效果(Artigas F.等，Arch.Gen.Psychiaty)，1994，51，p248-251和Blier，P.等，J.Clin.Psychopharmacol.1995，15，p217-222)。

已经提出几个涉及5-HT_1A拮抗剂和5-羟色胺重摄取抑制剂结合使用以治疗抑郁症的专利申请(参见EP-A2-687472和EP-A2-714663)。

DE专利申请第4414113号公开某种具有通式的4-(吲哚-3-基)-1-(吲哚-3-基-亚烷基)-哌啶其中，n为2-6，其它取代基如该申请所定义。该申请要求保护的所述化合物具有5-羟色胺拮抗和兴奋活性，并对纹状体中DOPA聚积和N Raphe(中缝核)中5-HTP聚积起作用。未给出生物数据。