[发明专利]噻唑啉酸衍生物

说明书

本发明的背景

完成本发明的研究部分由国立卫生研究院的Nos.3203522-12,R01HL42817及R01DK49108拨款的支持。美国政府对权利要求的发明拥有某些权利。相关申请

本申请包含的主体涉及1996年3月29日提交的共同待审的序列号No.08/624,289的美国专利申请中所公开的及权利要求的内容。

本发明的领域

本发明涉及新型的噻唑啉酸和其衍生物，在治疗应用中用作三价金属的螯合剂。

先有技术的讨论

虽然许多生物体对Fe(Ⅲ)是营养缺陷的，即因为在生理学条件下形成的氢氧化物的不溶解性(K_sp=1×10^-38)[Acc.Chem.Res.12卷，Raymond等人，“配位化学及微生物的铁的转运”183-190页(1979)]，但自然界已发展出相当复杂的铁的储存和转运系统。微生物利用小分子量的配体，含铁细胞，而真核生物倾向于使用蛋白质转运铁，如运铁蛋白，及储存铁，如铁蛋白[生化科学动向，11卷，Bergeron,“铁：增殖过程中的控制性营养物”133-136页(1986)]。

灵长类动物铁代谢的特点是没有特殊机理除去这种过渡金属的高效循环过程[Clin.Physiol.Bio-chem.,4卷，Finch等人，“铁的新陈代谢”，5-10页(1986)；Ann.Rev.Nutri.,1卷，Hallberg,“人类饮食铁的生物可利用性”，123-147页(1981)；N.Engl.J.Med.,306卷，Finch等人，“有关铁的新陈代谢的观点”，1520-1528页(1982)；医学(巴尔的摩)，49卷，Finch等人，“人类体内的铁动力学”，17-53页(1970)]。由于铁不能有效地被清除，在这种封闭的新陈代谢循环中引入“过量铁”会产生慢性超负荷并最终导致过氧化性的组织损伤[血液疾病的分子原理，Seligman等人，“铁的新陈代谢的分子机理”，219页(1987)；生物化学期刊，229卷，O’Connell等人，“脂质体中铁蛋白-及血铁黄蛋白-介导的脂质的过氧化作用中铁的作用”，135-139页(1985)；J.Biol.Chem.,260卷，Thomas等人，“铁蛋白和依赖超氧化物脂质的过氧化作用”，3275-3280页(1985)]。有很多能造成“铁超负荷”的情况，如高铁量饮食，急性铁摄入或金属吸收障碍。在这些情况的每一种中，患者可通过放血治疗[Med.Clin.N.Am.,50卷，Weintraub等人，“放血治疗血色沉着病”1579-1590页(1966)]。然而，慢性输血治疗对一些铁超负荷症作用是间接的，如再生障碍性贫血和地中海贫血，放血治疗是不可选的[生化及医学中的铁，Ⅱ卷，Hoffbrand，“输血铁质沉着症及螯合治疗”，499页(1980，伦敦)]。患者不能流血，因为过量铁的来源是输入的血红细胞；这样唯一可选择的是螯合治疗。然而，为了治疗有效，螯合剂一定要每天能除去最小量为0.25毫克到0.40毫克的Fe/公斤[Semin.Hemato.,27卷，Brithenham，“吡哆醛异烟腙：一种口服后有效的铁螯合剂”，112-116页(1990)]。

尽管在发展控制地中海贫血的新型治疗法中投入相当大的努力，皮下注入去铁草酰胺B，一种由链霉菌(Streptomycespilosus)[Helv.Chem.Acta.,43卷，Bickel等人，“放线菌类的新陈代谢特性，铁氧胺B”，2129-2138(1960)]制备的六配位异羟肟酸铁螯合剂，仍然是选择的方案。尽管药物的有效性和长期可耐药性有很好的记录，但它有许多与低功效和边缘口服活性有关的不足之处。