[发明专利]用于变态反应的预防和/或治疗的化合物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于变态反应和/或变应性源疾病，特别是速发型超敏反应变态反应的预防和/或治疗的新的化合物和新的方法。

发明背景

速发型超敏反应是发展非常快的变应反应的一种形式，即在患者接触致病变应原数秒或数分钟内发生。这种速发型反应可以导致延迟发生的第二反应，其可以导致靶器官中的炎性变化并且其本身表现出慢性症状，例如哮喘或特应性皮炎。

速发型超敏反应由主要属于但是不专属于IgE同种型的抗体介导。IgE抗体结合例如嗜碱性粒细胞，肥大细胞或朗氏细胞这样的细胞上的特异性受体。接触变应原时，表面结合的IgE将信号转导到细胞中，其后是细胞激活，在嗜碱性粒细胞和肥大细胞情况下，伴随有预先形成的介体的释放和花生四烯酸的代谢产物的合成，所述介体是例如组胺和酶。这些介体负责变应反应信号和症状的发生，例如支气管痉挛，血管舒张，粘液的分泌过多和导致瘙痒症的感觉神经末梢的刺激。

IgE抗体由接受了合适的激活信号的B淋巴细胞产生。在合适的综述文章中可以看到有关产生IgE抗体的机理的详细描述(参见，例如，Vercelli D.,Allergy Proc.14,pp.413-416(1993))。

当前的变应反应症状的治疗包括避免变应原，药物治疗和免疫治疗。完全避免变应原接触是最符合逻辑的方法，但是这样做非常困难，或者在大多数情况下不可能实现。药物治疗是有用的，减轻症状但不影响其起因。另外，药物治疗通常受到不期望的副作用的限制。

当前的免疫治疗的方法是：

1)常规的脱敏作用，其是对已经产生敏感性的患者施与逐渐加大剂量的变应原的一种方法；

2)以降低特异性抗体特别是IgE的识别为目的的变应原改变；

3)用来干扰特异性B细胞和T细胞或者包含IgE-结合B细胞表位之间的关联相互作用的变应原-衍生的肽。

在专利申请WO93/08279中描述了试图抑制特异性T细胞激活和诱导T细胞不反应状态的对试验动物和人使用的包含一个或几个T细胞表位的这样的变应原-衍生的肽。

该概念对于人的一个应用是通过对猫敏感个体皮下注射施用FeldⅠ变应原上存在的T细胞表位的序列衍生的一种肽(WallnerB.P.,Gefter M.L.，变应反应(Allergy)49,pp.302-308(1994))。或者，在动物试验中也使用该概念的互补方法。以这样一种方法修饰所述的肽使得其保持与特异性B细胞上的Ⅱ类-MHC抗原决定簇结合的能力，但是其丧失了它们激活相应的T细胞的能力(O’Hehir R.E.等，国际免疫学(International Immunology)3,pp.819-826(1991))。

已知变应反应是介体从IgE抗体占据的具有对于IgE高亲和性表面受体的象嗜碱性粒细胞或肥大细胞这样的靶细胞释放时产生的。介体释放发生的最低要求是识别相同变应原的两个IgE分子是交联的，其接着与受体交联，导致细胞内激活信号的转导。如果只有一个IgE分子能结合该变应原，没有接着发生细胞激活，但是该IgE的结合位点被占据，防止当接触天然变应原时细胞激活。因此权利要求要求了单个IgE-结合表位是治疗变应性疾病的一个合适的途径的用途(Ball T等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)269,pp.28323-28328(1994),EP-A-0714662)。本领域状况

美国专利4946945描述了一种在免疫治疗中使用的由一种生物反应修饰剂(BRM)和一种变应原组成的蛋白质偶联物。所述偶联物可以与药学可接受载体混合。公开了作为在所述文献中使用的合适的BRMs的细胞因子，细菌，真菌和病毒免疫增强剂和胸腺激素。

专利申请WO95/31480描述了由具有各种氨基酸特定排列的两个α-螺旋制备的合成的化合物的制备和应用。所述化合物被用作功能单位尤其是表位B和/或T的结合的载体。定义

“特应性”指具有对暴露给变应原反应产生过量属于IgE同种型免疫系统个体的部分遗传源的一个诱因。因此存在这样的特征的个体称之为“特应性个体”。

“变应原”定义为一种物质，其通常是蛋白质组分的大分子，其诱发了敏感的优选遗传上倾向的个体(特应性个体)IgE抗体的产生。