[发明专利]服用促胰岛素肽的方法

说明书

本发明领域

本发明涉及治疗糖尿病和胰岛素抗性患者的方法。具体地讲，本发明涉及通过肺输送胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物，以便通过肺进行系统性吸收，无需通过注射服用抗糖尿病化合物。

本发明背景

胰高血糖素样肽-1最早是在1987年作为肠降血糖素激素鉴定的，它是在摄取食物之后由肠道分泌的一种肽。胰高血糖素样肽-1是在对160个氨基酸的前体蛋白——前胰高血糖素原——进行蛋白酶解加工之后由肠道的L细胞分泌的。前胰高血糖素原的裂解首先产生活性较差的有37个氨基酸肽的胰高血糖素样肽-1。随后裂解残基6和7之间的肽键，得到了具有生物学活性的胰高血糖素样肽-1，被称作GLP-1(7-37)。应当指出的是，本说明书采用围绕该激素形成的命名方法。本领域通常的做法是，将GLP-1(7-37)的氨基末端编号为7，而羧基末端编号为37。在去掉末端甘氨酸残基之后，大约80％在L细胞中合成的GLP-1(7-37)的C-末端是酰胺化的。游离GLP-1(7-37)和酰胺——GLP-1(7-36)NH2的生物学作用和代谢转化是无法分辨的。在本文中，这两种天然存在的形式总称为GLP-1。

已知GLP-1能刺激胰岛素分泌(促胰岛素作用)，导致细胞摄取葡萄糖，由此降低血糖水平(例如，参见Mojsov,S.,国际肽蛋白研究杂志，40:333-343,1992)。本领域中已知有多种GLP-1类似物和具有促胰岛素(insulintropic)作用的衍生物。还证实了N-末端的组氨酸残基(His7)对于GLP-1的促胰岛素活性来说是非常重要的(Szuki,S.,糖尿病研究；临床实践5(增卷1)：S30,1988)。

多位作者已证实了实验室实验和哺乳动物，特别是人之间外源服用GLP-1对促胰岛素反应的关系。例如，参见Nauck,M.A.等，糖尿病学，36:741-744(1993)；Gutniak,M.等，新英格兰医学杂志，326(20):1316-1322(1992)；Nauck,M.A.等，临床研究杂志91:301-307(1993)；和Thorens,B.等，糖尿病，42:1219-1225(1993)。

基于GLP-1的肽极有可能作为胰岛素治疗的替代物，治疗使用磺酰脲治疗失败的糖尿病患者。学术研究人员业已对GLP-1进行了深入研究，该研究是为以下Ⅱ型糖尿病患者建立的，这些患者在使用磺酰脲治疗时失败：

1)GLP-1能刺激胰岛素分泌，但仅仅是在高血糖期间。由于GLP-1的这一特征以及有关胰岛素的分泌量与高血糖的程度呈正比的观察结果，使得GLP-1的安全性与胰岛素相比得到提高。另外，GLP-1治疗会导致胰腺释放胰岛素，以及对肝脏的第一次通过的胰岛素的作用。与皮下注射胰岛素相比，这会导致在外周具有较低的胰岛素循环水平。

2)GLP-1能抑制高血糖素分泌，而这再加上通过门静脉进行的胰岛素输送，有助于抑制糖尿病患者的过多的肝葡萄糖输出。

3)GLP-1能延缓胃排空，这有利于延长营养物的吸收时间，降低饭后葡萄糖高峰。

4)若干报导者业已提出，GLP-1可以在诸如肌肉和脂肪的外周组织中提高胰岛素的敏感性。

5)最后，业已证实GLP-1是潜在的食欲调节剂。

与胰岛素治疗相比，进餐时使用基于GLP-1的肽具有若干优点。胰岛素治疗需要血液葡萄糖监测，这样做既昂贵又痛苦。与胰岛素相比，依赖于葡萄糖的GLP-1提供了一种强化的治疗窗口，并且降低了监测血液葡萄糖的必要性。强化胰岛素治疗的另一个问题是体重增加，这一问题在肥胖Ⅱ型糖尿病患者身上表现的最为明显。

如果将天然GLP-1用于Ⅰ型糖尿病患者，其治疗潜能可进一步加强。有多项研究业已证实了天然GLP-1在治疗胰岛素依赖型糖尿病方面的效果。与Ⅱ型糖尿病患者相似，GLP-1可通过其胰高血糖素抗性降低空腹高血糖症。其他的研究业已证实，GLP-1还能降低Ⅰ型糖尿病患者的饭后糖血移动，最有可能是通过推迟胃排空。以上发现表明，GLP-1可用作Ⅰ型和Ⅱ型患者的治疗剂。

迄今为止，服用临床上证实过的肽激素和GLP-1一般是通过皮下注射完成的，这种方法既不方便又不完美。因此，许多研究者业已研究了服用肽激素的其他途径，如口服、直肠、经皮和鼻腔途径。不过，到目前为止，这些服用途径尚未构成临床上得到认可的肽激素疗法。