[发明专利]提高注射液的稳定性

说明书

发明领域

本发明涉及低分子量凝血酶抑制剂的溶液，该溶液储存在含橡胶组分的初包装中，诸如小药瓶、细口瓶、药容器及预充填注射器中。本发明也涉及这样储存的凝血酶抑制剂溶液的医药应用。

发明背景

医药活性物质的肠胃外用溶液通常储存于初包装诸如小药瓶、细口瓶、药容器及预充填注射器中。这种初包装用橡皮塞或柱塞封口。通常所用的橡胶材料含氯丁基。低分子凝血酶抑制剂溶液储存于用含氯丁橡胶的塞子或柱塞进行封口的小药瓶、细口瓶、药容器及预充填注射器中，会逐渐降解，以致储存期缩短。

本发明披露

现令人惊奇地发现，采用含有以溴丁基替代氯丁基的橡胶材料可显著提高溶液中低分子量凝血酶抑制剂的稳定性。

本发明提供一种诸如小药瓶、细口瓶、药容器及预充填注射器的初包装，内装肠胃外注射用的低分子量凝血酶抑制剂溶液，用含溴丁基的橡胶替代含氯丁橡胶材料的塞子或柱塞进行封口。

本发明还提供了对装盛在上述用含溴丁基塞子或柱塞进行封口的初包装中的这种凝血酶抑制剂或其盐溶液的医用方法。

本发明还提供一种肠胃外给药的包括低分子量肽基凝血酶抑制剂或其盐的水溶液，其pH值在3-8范围，优选pH约为5，并储存在诸如小药瓶、细口瓶、药容器及预充填注射器的初包装中，用橡皮塞或含溴丁基的柱塞予以封口。

在此种应用中所提到的凝血酶抑制剂是低分子量肽基凝血酶抑制剂。术语“低分子量肽基凝血酶抑制剂”对本领域技术人员全都是已知的，其中包括一个或四个肽链的及/或分子量在1000以下的凝血酶抑制剂，也包括在克雷森(Claeson)在“Blood Coagul.Fibrin,(1994)5,411”的综述文章中所一般和更优选专门所描述的那些，以及在US4,346,078；国际专利申请WO 97/23499、WO 97/02284、WO97/46577、WO 98/01422、WO 93/05069、WO 93/111 52、WO 95/23609、WO 95/35309、WO 96/25426、WO 94/29336、WO 93/18060及WO95/01168，和欧洲专利申请EP A 623 596、648 780、468 231、559 046、641 779、185 390、526 877、542 525、195 212、362 002、364 344、530 167、293 881、686 642、669 317及601 459中所述的那些。

优选低分子量肽基凝血酶抑制剂包括那些已知被统称为“gatrans”的。值得具体一提的gatrans包括HOOCCH₂(R)Cha-Pic-Nag-H(被称为inogatran；见国际专利申请WO 93/11152及其中缩写目录)和HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H(被称为melagatran；见国际专利申请WO 94/29336及其中缩写目录)。

装盛在玻璃小药瓶或注射器中的优选低分子量肽基凝血酶抑制剂选自inogatran，(甘氨酸，N-[2-[2-[[[3-[(氨亚氨基-甲基)氨基]丙基]氨基]羰基]-1-哌啶基]-1-(环己基甲基)-2-氧代乙基]-,[2R-[2S]]-),melgatran，(甘氨酸，N-[2-[2-[[[[4(氨亚氨基甲基)苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁基]-1-(环己基)-2-氧代乙基]-,[2R-[2S]]-)和化合物A，(甘氨酸，N-[1-环己基-2-[2-[[[[4-[羟亚氨基)氨甲基]-苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁基]-2-氧代乙基]-，乙酯，[S-(R^*,S^*)]-)。

在本发明的一组实施方案中，肠胃外注射凝血酶抑制剂(优选melagatran)溶液是一种水溶液，装在用含溴丁基的橡皮塞或柱塞封口的诸如小药瓶、细口瓶、药容器或预充填注射器的初包装中。

在本发明另一组实施方案中，肠胃外注射凝血酶抑制剂是一种添加有羟基-丙基-β-环糊精(HPβCD)的水溶液。该凝血酶抑制剂的浓度在0.001-100毫克/毫升，优选2.5-20毫克/毫升范围。

研究实施例

分析方法

所有分析均用液体色谱(LC)

下述的设备及参数用于溶液中melgatran的分析。

  流率         1.0毫升/分

  波长         237纳米

  注射体积     20微升