[发明专利]生育酚的制备

说明书

               交叉参考相关的申请

本申请要求优选权美国临时申请系列号60/091868题目“维生素生产方法”，1998.7.6提交。

                   本发明的领域

本发明涉及生产生育酚和相关化合物的一般方法，特别是涉及生产生育酚和某些生育酚衍生物，包括γ-生育酚的方法。

1=d-生育酚

1a=d-α生育酚R₁=R₂=R₃=CH₃

1b=d-β生育酚R₁=R₃=CH₃,R₂=H

1c=d-γ生育酚R₁=H,R₂=R₃=CH₃

1d=d-δ生育酚R₁=R₂=H,R₃=CH₃

                      本发明的背景

天然存在的生育酚化合物家族包括许多同系的生育酚1，和tocotrienols2。

             2=tocotrienols

这些化合物在芳环甲基的数目和位置方面，以及侧链的不饱和程度上有差别。

天然存在的生育酚(d-α生育酚，Ⅰa)是对人和动物重要的营养补充品，在商业上它是通过从多种植物油分离得到的，或是通过较少取代的生育酚化合物，例如相关的天然存在的d-γ生育酚Ⅰb的环甲基化半合成得到的。生育酚的一个重要来源是化学合成，它提供d,1-α生育酚3。商业上可得的3的样品典型地是由在2,4′，和8′位的光学异构体的混合物组成的。

                 3=d,1-α生育酚

D,L-γ生育酚4，与3的差别仅在芳环上有或没有5-甲基取代基。

                 4=d,1-α生育酚

3和4提供Ⅰa生物活性的大部分，并由于较低的成本和更高的可得性而被广泛应用。其它生育酚也已经显示具有对动物和人具有重要的抗氧化剂和生育酚活性，已被包括在许多现代的市售营养补品中。有关生育酚化学的一般讨论，见L.Machlin,ed.,“VitaminE:AComprehensive Treatise”,Marcel Dekker,NY,1980。

已知，d,1-α-生育酚3可通过三甲基对苯二酚在酸存在下与植醇或异植醇反应得到。制备生育酚和tocotrienols的其它已知技术由S.Kasparek在Machlin′s Treatise的第2章pp.8-65中作了综述。Kasparek文章的140-166参考资料提供了制备化合物3的其它方法的主要参考。

Kabbe和Heitzer报道了d,1-α-生育酚3的多步合成(Synthesis888,1978)两个已知化合物(2-乙酰基-3,5,6-三甲基对苯二酚和法呢基丙酮5)缩合产生4-苯并二氢吡喃酮tocotrienol化合物6，它的结构列在下面的图式Ⅰ中。

                     图式1

化合物6的4-酮基(a)用硼氢化钠还原成相应的醇，(b)该醇被脱水产生四-烯，和(c)该四-烯的4个碳-碳双键被氢化产生d,1-α-生育酚3。可是从4-苯并二氢吡喃酮三烯醇生产α-生育酚的Kabbe等人的多步方法在工业上是不受欢迎的，因为要消耗化学计算量的昂贵的硼氢化物试剂，并会产生不受欢迎的硼酸盐，要采用多步反应和各种溶剂，以及装备和操作费用高。Kabbe等人没有建议一个可以采用的比较简单的方法。

多步连续显然是需要的，至少在制备α-生育酚的情况下。本发明者已经发现，三甲基-4-苯并二氢吡喃酮化合物6不能通过直接催化氢化可察觉地转化成α-生育酚，进行化合物6直接氢化的意图已经导致替代的饱和酮7的形成(如在图式2中所说明和在对比实施例中所介绍的)。7没有发生进一步的氢化，没有可察觉量的3产生。

                     图式2