[发明专利]稳定性优良的天冬甜素衍生物晶体的结晶方法

说明书

技术领域

本发明涉及甜度高的甜味物质N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯的稳定性优良的晶体的制备方法。另外，众所周知L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯是一种已经确立商业化的氨基酸类高甜度甜味剂，简称为APM或天冬甜素。因此，本发明涉及的上述甜味物质可以认为是APM或天冬甜素的衍生物。这里，以下将其简记为N-(3,3-二甲基丁基)-APM。另外，该甜味物质根据文献有时也简称为Neotame。

背景技术

N-(3,3-二甲基丁基)-APM的甜味效价以重量比计是天冬甜素的至少50倍，是蔗糖(食用砂糖)的约10000倍，可以构成非常强效的甜味剂。

甜味剂主要以用于食品中被人消费为目的，必须采用能够得到实际上不合杂质或分解产物的高纯度物质的方法进行制备。另外，N-(3,3-二甲基丁基)-APM这种比较容易分解的甜味剂的场合，为了防止产品上市后的分解，必须要费一些工夫。

已知的N-(3,3-二甲基丁基)-APM晶体作为IR光谱数据记载在WO95/30689中。另外，本发明人等确认该晶体进行单晶结构解析的结果为1水合物，用粉末X射线衍射法测定的场合至少在6.0°、24.8°、8.2°以及16.5°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有的峰。另外，本发明人等为了方便将该晶体称为A型晶体。

另一方面，N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制备方法也记载于USP5728862中。这里，通过使用甲醇和水作为结晶溶剂进行结晶，得到了高纯度(采用HPLC为97％)的N-(3,3-二甲基丁基)-APM。

可是，本发明人对上述USP5728862记载的实施例1进行了补充试验，虽然确认纯度方面具有再现性(采用HPLC为98％)，但是不能确认生成了A型晶体。也就是说，在湿晶体的状态下，至少在5.1°、21.1°、21.3°以及8.3°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有的峰。这时的粉末X射线衍射图如图1所示。以下将该晶体称为B型晶体。

而且，如果将按照上述USP5728862记载的实施例1得到的B型晶体干燥，得到至少在5.6°、8.4°、17.1°以及18.8°的衍射角(2θ,CuKα线)时显示衍射X射线特有的峰的晶体。这时的粉末X射线衍射图如图2所示。采用Karl Fischer法测定该晶体的水分量为0.6重量％。以下将该晶体称为G型晶体。

其次，在70℃下，对于得到的G型晶体和A型晶体的N-(3,3-二甲基丁基)-APM进行稳定性试验。结果，160小时后，G型晶体中N-(3,3-二甲基丁基)-APM的残留率为34wt％，对此相对A型晶体中为94wt％，因此提示A型晶体一方N-(3,3-二甲基丁基)-APM稳定存在。这时保存时间与N-(3,3-二甲基丁基)-APM的残留率的关系如下述表1所示。

表1：70℃时的稳定性试验

因而，可以判断出在USP5728862记载的实施例1中，得到了比A型晶体稳定性差的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的G型晶体。

发明公开

如上所述，目前的现状是尚未确立能够低成本而且稳定地得到稳定性优良的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的A型晶体的方法。

因此，本发明的目的在于提供稳定而且简便地制备高甜度甜味剂N-(3,3-二甲基丁基)-APM的稳定性优良的A型晶体的方法。

本发明人等为了达到上述目的进行了悉心地研究，结果发现在以单独水溶剂或水/醇混合溶剂作为结晶溶剂的系统中使N-(3,3-二甲基丁基)-APM结晶时，通过控制结晶温度可以得到作为湿晶体的稳定A型晶体；以及通过使用A型晶体作为晶种，可以将析出晶体的晶型控制为A型晶体；而且将该A型晶体干燥至水分量为3～6重量％(含结晶水)可以得到干燥A型晶体，基于这些事实完成了本发明。顺便说一下，这里，控制结晶温度是指控制结晶发生在30℃以上。