[发明专利]哌啶衍生物

说明书

本发明涉及新的式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐                 其中：

R¹为四氢萘基；

或-(CH₂)_n-C₆H₅-R₄，其中n为0-4并且R⁴为H、低级烷基或低级烷氧基；

或未取代或由低级烷基取代的C₅-C₁₂环烷基；

R²为H、OH、低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基；

R³为未取代的或由取代基取代的C₅-C₇环烷基或苯基，所述取代基为OH、卤素、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或-O-(CH₂)_n-C₆H₅，其中n为0-3。

式Ⅰ化合物及其盐是以其有价值的治疗性质为特征。意外地发现，本发明化合物是OFQ受体的激动剂/拮抗剂。因此，它们将用于治疗记忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，特别是包括但不限制于改善下列疾病的症状，所述疾病如焦虑和紧张疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平衡，Na⁺排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖。

一种由17个氨基酸形成的肽(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q)Orphanin FQ(OFQ)，已经从鼠脑中分离出来，它是G-蛋白偶联受体(OFQ-R)的天然配体，它在脑组织中含量较高。

OFQ显示在体外和体内激动OFQ-R的活性。

Julius(Nature 377,476,[1995])讨论了OFQ的发现，结果注意到该肽与一种已确定为内源性阿片(opioid)受体配体的强啡肽A具有最大的序列相似性。OFQ在抑制CHO(LC132⁺)培养细胞中的腺苷酸环化酶并且当通过脑室内给予小鼠时诱导痛觉过敏。结果表明，该十七肽是内源性LC132受体激动剂并且它看来具有促感受伤害的性质。已经有人描述，当通过脑室内注射给予小鼠时，OFQ减慢运动并且诱导痛觉过敏，据推断，OFQ可能作为脑神经递质调节感受伤害行为和运动行为。

优选的化合物为如下式Ⅰ化合物，其中R¹为未取代的或由低级烷基取代的C₅-C₁₂环烷基，例如下列化合物：

(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；

1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)；

(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；

(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基环己基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；

2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚盐酸盐(1∶1)；

(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；

1-环癸基-4-环己基-哌啶盐酸盐(1∶1)；

(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；

(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；

1-环癸基-4-苯基-哌啶盐酸盐(1∶1)；

(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；和

(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)。

本发明的目标是新的式Ⅰ化合物本身及其可药用酸加成盐，外消旋混合物及其相应的对映异构体，上述化合物的制备，包含它们的药物及其生产以及上述化合物在疾病特别是先前提到的疾病或疾病状态的控制或预防中的应用。

无论在本说明书中使用的通用术语单独或联合出现，下列定义都是适用的。

本文所用的术语“低级烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基。