[发明专利]硫代寡糖的固相合成

说明书

本发明涉及形成硫连接的二糖和寡糖的固相合成方法。在这些方法中，携带被护的硫羟基的糖或寡糖在除被护的硫羟基之外的任意位置被固定到固体载体上。然后，除去硫羟保护基和任选转化成它的硫醇盐。使生成的硫羟/硫醇盐经历亲核糖加成而提供固相结合的二糖或寡糖。

在一个优选的实施方案中，亲核糖加成反应包括一个糖基或寡糖基，它已在需要键合的位置通过引入一个离去基而被活化了，所述离去基将被硫羟/硫醇盐替代而形成硫键。

在另一个优选的实施方案中，糖或寡糖上被护的硫羟基位于还原糖基的异头碳原子上。

参考文献

本申请中引用了下列出版物、专利和专利申请(以上标数字表示)：¹   Hindsgaul,1-硫代半乳糖衍生物，国际专利申请公开No.WO 98/

21221,1998年5月22日公布的。²   Witczak等，硫糖Ⅱ，碳水化合物研究(Carbohydrate Research),

301:167～175(1997)。³   L.X.Wand,N.Sakari和H.Kuzuhara，化学会志[英],Perkin

Trans.(J.Chem.Soc.Perkin Trans.),1:1677～1682(1990)。⁴   L.A.Reed和L.Goodman，碳水化合物研究(Carbohydr.Res.),

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会志(J.Am.Chem.Soc.),116:1569～1570(1994)。⁶   Hindsgaul，碳水化合物文库的组合合成，国际专利申请公开No.WO

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究，71(1979)169～191。⁸   M.G.Essig，碳水化合物研究，156(1986)225～231。⁹   T.W.Greene和G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protecting

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合成方法，”1996年6月11日发布的。

硫糖(或1-硫代糖苷)至今已被公开了多种用途。例如，Hindsgaul^1,6公开了，某些硫代半乳糖衍生物适用于阻碍毒素(例如热不稳定的肠毒素或霍乱毒素)与它们的受体在体内或体外结合。类似地，Witczak等^2,7公开了，硫糖(α连接的和β连接的硫代二糖)适用作酶抑制研究中的探针和用作糖抗生素的组分。

具有这样的硫键的化合物合成通常比相应的醚键更难。例如，硫羟基中的硫原子比醇中的氧原子电负性更小，所以，对质子具有更低的亲和性。为此，在烷基化之前，一般将硫羟基脱质子化成相应的硫醇盐基(例如，-S^-)。

在任何情况下，已通过数种方法实现了硫连接的二糖的溶液相合成，例如，硫醇盐阴离子与糖基卤化物之间的S_N2型反应³，离去基被1-硫代吡喃葡糖置换⁴，以及苄化1,6-二氢吡喃葡糖与被护的4-硫代吡喃葡糖苷的缩合⁵。这些常规方法通常是生产不同产率的所需产品的多步法。通过糖硫醇与左旋葡烯糖酮(levolglucosenone)的迈克尔加成生产硫代二糖的其它方法也是已知的^7,8。

然而，上述形成硫代二糖或寡糖的常规方法要求在溶液中形成硫代二糖或寡糖。这表现出除去不希望有的副产物和过剩试剂(但不影响所需的终产品或在纯化过程中不降低产率)的难度。

形成硫连接的糖化合物的固相反应应当是特别需要的，因为它将使得容易纯化终产品，以及合成过程中产生的任何中间体，但不降低总产率。然而，显然从未报道在固体载体上形成硫代二糖或寡糖的方法。