[发明专利]长期释放药物的缓释性制剂

说明书

技术领域

本发明是关于以将人用以及动物用的药物的药效持续化为目的的缓释性制剂。

背景技术

将疏水性高分子物质作为制剂载体，使脂溶性药物缓释化的研究一直在进行着。脂溶性药物从疏水性高分子中被释放的原理是基于扩散。即，将制剂埋植在生物体内时，脂溶性药物通过从制剂表面向周围的组织扩散移动而释放。制剂表面附近的脂溶性药物浓度降低时，脂溶性药物以溶解在疏水性高分子中的状态从高浓度区域移动到低浓度区域。移动速度用Fick的第一定律来表示，由该药物的浓度梯度和扩散系数来决定。因此，作为影响脂溶性药物释放速度的因素，可以举出：制剂中的脂溶性药物浓度、脂溶性药物向载体的溶解速度、以及脂溶性药物和载体的组合来决定着的扩散系数。

根据上述的原理，作为控制脂溶性药物释放的方法主要有以下的二种。一是用高分子膜被覆含有脂溶性药物层的方法(胶囊法)，另一个是将脂溶性药物分散在高分子层中的方法(矩阵法)

作为胶囊法的例子可以举出ノルプラント(注册商标，例如记载在美国专利第3,279,996号说明书中)。ノルプラント是一种在圆柱状的硅氧烷制容器中，封入了左旋18-甲基炔诺酮的粉末的制剂，可以在生物体内维持药效达5年。胶囊法的时候，因为在高分子膜中的脂溶性药物的扩散，可以设计成象达到控速那样地制剂，所以包衣内部的脂溶性药物浓度高于脂溶性药物向高分子膜的溶解度的期间内，以恒速持续地释放药物。可是象用Contraception,27(5),483-495,1983表示的那样地药物释放速度不恒定，而是经时性地逐渐减小的情况也有。在该论文中，于埋植期间内体液浸润到胶囊内部，因为胶囊内部的脂溶性药物浓度经时性地减小，故认为药物释放速度不能恒定化。作为胶囊的其它的例子，有将在不含有填充物的硅氧烷中以50％(w/w)的比例含有左旋18-甲基炔诺酮的物质，填充到硅氧烷制容器中的物质。所谓填充物是指以增强物理性强度为目的被添加在硅氧烷中的二氧化硅(无水硅酸)等的微粒，已知填充物含量对脂溶性药物释放速度有影响。这个制剂显示着几乎零级的释放类型，但象在该论文中叙述的那样，只限于在满足下面那样的条件时可以达到零级释放。即，脂溶性药物在其分散的载体中进行溶解以及扩散的速度非常地快，容器的壁进行扩散的速度决定了释放速度，制剂表面的脂溶性药物浓度经常成为一定之事是必要的。因为脂溶性药物向载体以及容器材料中溶解或扩散的速度由脂溶性药物和载体以及容器材料的物理性质决定，所以有必要摸索脂溶性药物与每个相适应的物质的组合。

另一方面，作为矩阵法的例子可以举出将雌二醇分散在硅氧烷中的コンプド-ズ(注册商标)(特公开昭55-45694号专利)。矩阵法的时候，从制剂表面释放脂溶性药物，尽管表面附近的脂溶性药物浓度降低，但从临近的中心部位的高浓度区域脂溶性药物扩散，继续释放。载体高分子中的脂溶性药物的浓度因为经时性地减小，通常显示出释放速度经时性地降低的一级速率类型(Contraception,27(5),483-495,1983)。