[发明专利]干粉活性剂肺部给药

说明书

发明领域

本发明涉及改善干粉活性剂在深肺部的给药。更确切地说，本发明涉及吸入后可抗湿度增长的可雾化干粉颗粒。该粉末的这一特性(即抗湿度增长)确保有更大比例的吸入颗粒能到达深肺部，从而增加了运送至肺的活性剂的生物可利用率。

发明背景

活性剂的肺部给药被证明是局部和全身用药的有效给药途径。肺部活性剂制剂设计成通过病人吸入药物分散体进行输送以便使其中的活性剂能够到达肺中。已经发现某些运送至肺部的药物很容易通过肺泡吸收直接进入血液循环。然而，吸入的药物真正到达深肺部的百分比很小。对于肺部给药而言，药物在设备中约损失30％，在咽部(上呼吸道)损失约35％。在剩余的35％药物中，大约20％在导气管中损失，肺泡仅吸收约15％。如Gonda等在Critical Reviews in TherapeuticDrug Carrier Systems，第6卷，第4期(1990)273-313页中所指出的，药物在末端气管和肺泡上的吸收要比在上呼吸道快，因为前者的扩散屏障更薄、表面积更大。因此，由于吸入的药物仅有一小部分真正到达肺泡表面，需要新的方法增加最终到达体循环的药物量。

一种解决问题的方法是，如Backstrom等在USP5,506,203中所描述的，通过采用穿透促进剂增加药物在下呼吸道中上皮细胞表层的穿透能力，从而增加了最终进入体循环的药物量。Backstrom描述的吸入化合物是以直径小于10微米的颗粒形式传递的。穿透促进剂包括表面活性剂、脂肪酸盐、胆盐和其衍生物等。Wong等在USP5,451,569中也描述了用肺表面活性剂提高蛋白质和多肽在肺部的吸收。

为避免使用穿透促进剂，受让人为吸入治疗系统公司的WO96/32149中描述了可分散的干粉形式的可气雾化药物的肺部给药。该药物无需穿透促进剂即可很容易地在肺中吸收。受让人为MIT和Penn State的WO97/44013也有类似的增加吸入药物生物可利用率的描述。在该出版物中，用气动轻颗粒(平均直径大于5微米而密度小于4g/cm³)来增加治疗或诊断剂向肺泡的传递。为了进一步提高药物的生物可利用率，受让人为MIT和Penn State的WO98/31346披露了将表面活性剂加至气动轻颗粒中用以促进药物吸收并增加其生物可利用率。

除了在下呼吸道的上皮细胞中肺部给药的活性剂的吸收差外，湿度加大也是导致仅有少量的吸入药物能到达深肺部的原因。由于其水溶性，大多数气雾剂会因湿度增长而导致其颗粒在上呼吸道的沉积增加(Hickey等，Journal of Pharmaceutical Sciences，第79卷，11期，1009-1014页)。为了考察湿环境中粉末的增长速率，采用吸附凝聚技术制备了脂肪酸包裹的荧光素二钠。与未包裹粉末相比，包裹粉末的MMAD大约在4至7微米之间并且表现出降低的增长速率。

虽然采用了上述措施，但是通过吸入而直接到达肺泡表面的药物百分比仍非常低。因此，需要新的有效的措施来增加吸入药物在深肺部的沉积量，从而提高吸入活性剂的生物可利用率。

发明概要

不仅颗粒的粒径和密度，而且其经肺至肺泡过程中的吸湿性，都是增加传递至肺泡药物的生物可利用率的重要参数。我们发现仅靠包裹不足以减少颗粒在肺中的吸湿，其全部颗粒必须具有抑制湿度增加的特性才能使气雾剂通过肺时保持有适当的粒径分布，以确保其不在肺上部先行沉积而顺利到达肺泡表面。

因此，一方面，本发明涉及用于将活性剂传递至病人肺泡的颗粒。该颗粒包括活性剂和湿度增长抑制剂。湿度增长抑制剂掺入颗粒中，当颗粒传递至肺泡时气雾剂颗粒保持低于3微米的粒径分布。

另一方面，本发明涉及含有一种活性剂和一种湿度增长抑制剂的颗粒，其中颗粒是高度分散的，并且在模拟肺环境下颗粒的发出剂量的下降不超过约25％。

另一方面，本发明涉及具有低吸湿性的颗粒。该颗粒含有一种活性剂和一种湿度增长抑制剂，其特征在于吸湿指数低于约6.5。

另一方面，本发明涉及制备用于运送活性剂到病人肺泡的颗粒的方法。该方法包括制备湿度增长抑制剂、活性剂和溶剂的混合物。然后将该混合物喷雾干燥获得含湿度增长抑制剂和活性剂的均匀颗粒。当经吸入传递至深肺部时，所得颗粒的粒径分布低于3微米MMAD。另外，所得颗粒在模拟肺环境下的发出剂量的下降不超过25％。另外，该喷雾干燥颗粒的吸湿指数低于约6.5。

另一方面，本发明涉及将活性剂传递至病人肺泡的方法，其中具有上述特性的可气雾化的颗粒经病人吸入进行服用。