[发明专利]采用整联蛋白拮抗剂治疗多发性骨髓瘤和骨髓瘤诱发的骨吸收的方法

说明书

本发明的领域

本发明涉及治疗多发性骨髓瘤和骨髓瘤细胞的骨吸收因子释放，其中骨吸收因子释放将导致严重骨损失，后者是人骨髓瘤的主要副效应。更具体地，本发明涉及整联蛋白拮抗剂，例如包含α4的整联蛋白的拮抗剂，其可抑制与多发性骨髓瘤细胞返回骨髓相关的粘着的生物学效应；多发性骨髓瘤细胞随后的整联蛋白依赖性存活；以及导致多发性骨髓瘤患者骨破坏的整联蛋白依赖性骨吸收因子释放。

本发明的背景

多发性骨髓瘤是第二大常见血液恶性肿瘤，每年诊断出15,000个新病例，在美国每年有30,000-40,000个骨髓瘤患者(Mundy和Bertolini 1986)。80％患者患有因破骨细胞(OCL)形成和活性的增加引起的破坏性骨溶解骨破坏(Mundy和Bertolini 1986)。这种骨破坏会引起极为痛苦的骨痛、病理性骨折、脊髓受压和危及生命的高血钙。因为多发性骨髓瘤不能通过标准的化疗或干细胞移植治愈(Attal等，1996)，而且由于骨髓瘤骨疾病的严重发病率和潜在的死亡率，所以控制骨髓瘤本身的生长尤其是这些患者中发生的骨溶解性骨破坏的治疗策略是至关重要的。

然而，导致多发性骨髓瘤患者破骨细胞活性增加的病理机制是未知的(Mundy,1998)。骨损伤发生的形式有几种。有时，患者会出现孤立性浆细胞瘤相关的不连续骨溶解损伤。一些患者患有弥散性骨质减少(osteopenia)，该病表面上类似于骨质疏松，是由弥散分布在整个中轴骨骼的骨髓瘤细胞导致的。大多数患者在骨髓瘤细胞巢附近有多个不连续溶解损伤。在大约三分之一的晚期疾病患者中骨破坏的结果是高血钙的发生。在很少情况下，骨髓瘤患者没有溶解性损伤或骨损失，而是在骨髓瘤细胞周围出现新骨形成的增加。这种罕见的情况被称作骨质硬化骨髓瘤。

至今为止，骨溶解性骨损伤是骨髓瘤患者中最常见的骨骼临床表现(Mundy,1998)。尽管确切的分子机制仍不清楚，但超过15年的观察显示：1)骨髓瘤中骨破坏的机制是通过破骨细胞，一种正常的骨吸收细胞来实现的；2)骨髓瘤中破骨细胞在骨髓瘤细胞集中区域附近的骨吸收表面上集聚，而且骨髓瘤中破骨细胞激活的机制似乎是一种局部机制；3)多年来已经知道人骨髓瘤细胞的体外培养物可产生几种破骨细胞激活因子，包括淋巴毒素α(LT-α)、白介素-1(IL-1)、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)和白介素-6(IL-6)；4)大约三分之一的骨髓瘤患者在病程的某个时期将发生高血钙。高血钙总是与骨吸收的明显增加相关，并经常与肾小球滤过损伤相关；5)骨髓瘤中破骨细胞的骨吸收增加通常与成骨细胞功能的明显削弱有关。与患有其它类型骨溶解性骨疾病的患者不同，该疾病患者的血清碱性磷酸酶活性降低或处于正常范围，而且辐射性核素扫描没有显示出摄取增加的迹象，说明成骨细胞的损伤与骨吸收的增加相对应。