[发明专利]用于治疗或预防与血脂和血糖水平升高相关的疾病的含有新橙皮苷双氢查尔酮的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于治疗或预防哺乳动物的与血脂和血糖水平升高相关的疾病如高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、肝病和高血糖的药物组合物，该组合物包括有效量的作为活性组分的新橙皮苷双氢查尔酮以及药学可接受的载体；本发明还涉及用于治疗此类疾病的功能食品或饮料组合物，其包括有效量的新橙皮苷双氢查尔酮。

发明背景

已有报导，血脂，特别是胆甾醇和甘油三酯与各种疾病如冠状心循环性疾病，如动脉硬化和高胆甾醇血症以及脂肪肝密切相关。胆甾醇，一种脂肪甾醇是在肝脏中从饱和脂肪产生的血脂。甘油三酯是另一类血脂，已知其会增加各种疾病的危险。也已有报导，血液或血浆胆甾醇水平升高引起脂肪、巨噬细胞和泡沫细胞在血管壁上的沉积，这种沉积导致形成斑块，然后导致动脉硬化(参见Ross,R.,Nature,362,801-809(1993))。降低血浆胆甾醇水平的方法之一是营养疗法，以降低胆甾醇和脂质的摄取。另一种方法是通过抑制胆甾醇的吸收所涉及的酶来抑制胆甾醇的吸收。

酰基CoA-胆甾醇-o-酰基转移酶(ACAT)促进血液中胆甾醇的酯化作用。泡沫细胞是通过ACAT的作用形成的，其含有大量的由血液中的低密度脂蛋白携带的胆甾醇酯。在动脉壁上泡沫细胞的形成会随ACAT的活性而增加，因而ACAT的抑制剂也可以是防止动脉硬化的试剂。另外，已报导，通过抑制ACAT活性可以降低血液LDL-胆甾醇的水平(参见Witiak,D.T.和D.R.Feller(eds.),Anti-LipidemicDrugs:Medicinal Chemical and Biochemical Aspects,Elsevier,pp159-195(1991))。

此外，已有报导，通过抑制介导脂蛋白间胆甾醇的转移的胆甾醇酯转移蛋白(CETP)或抑制介导甲羟戊酸，一种生物合成甾醇或类异戊二烯的中间体合成的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，而降低胆甾醇的生物合成速率，可以有效地治疗高胆甾醇血症(参见Cardiovascular Pharmacology,William W.Parmlev和Kanu Chatterjee Ed.,Wolfe Publishing,pages 8.6-8.7,1994)。

因而，人们进行了许多努力以开发抑制HMG-CoA还原酶的药物；结果，已有从青霉属和曲霉属衍生而来的几种化合物被商品化。具体说来，由美国的Merck公司开发的洛伐他汀^和辛伐他汀^，以及由日本的Sankyo公司开发的普伐他汀^已被商品化(参见C.D.R.Dunn,Stroke:Trends.Treatment and Markets,SCRIPT Report,PJBPublications Ltd.,1995)。

但是，这些药物非常昂贵，且其长期给予已知在中枢神经系统引起不利的副作用。此外，虽然洛伐他汀^和辛伐他汀^可通过增强肝中LDL受体的活性来降低血浆LDL胆甾醇水平，但它们引起诸如肝中肌酸激酶增加和横纺肌溶解症等副作用(参见Farmer,J.A.，等，Baillers-clin.Endocrinol.Metal.,9,825-847(1995))。因而，仍需要开发便宜且无毒的HMG-CoA还原酶抑制剂。

与血脂水平升高相关的疾病的另一个例子是脂肪肝。特别地，过度摄取含脂肪的食物和醇类引起脂肪肝，其中，大量的脂质沉积于肝组织中，血清GOT(谷氨酸草酰乙酸转氨酶)、GPT(谷氨酸-丙酮酸转氨酶)和γ-GTP(γ-谷氨酰基转肽酶)水平升高(参见T.Banciu等，Med Interne.,20,69-71(1982)和A.Par等，Acta.Med Acad.Sci.Hung.,33,309-319(1976))。

脂肪主要以甘油三酯和脂肪酸的形式积聚在肝脏中，同时少量地以胆甾醇的形式积聚。另外，已有报导，脂肪肝的一个主要迹象是高血胆甾醇和/或甘油三酯含量。因而，脂肪肝与血液中胆甾醇含量和/或甘油三酯含量密切相关。

另一方面，高血糖是一种在发达国家的成年人群中的一种常见疾病。Ⅰ型高血糖，例如胰岛素依赖性糖尿病，可通过给予胰岛素来治疗，但超过90％的高血糖患者患有非胰岛素依赖性高血糖，胰岛素治疗对其无效。虽然已开发出许多的药物用于非胰岛素依赖性高血糖患者，但这些药物仍是无效且相对毒性的。