[发明专利]治疗胃－食管返流性疾病的方法和组合物

说明书

本申请是1997年8月5日提交的第08/905,941号申请的部分继续申请，后一申请是1996年7月19日提交的第08/684,753号申请、现为美国专利5,739,151的一个分案。

                    1．发明领域

本发明涉及治疗中枢神经系统(“CNS”)病症、呕吐及与胃肠运动性机能障碍相关病症的方法和组合物。另一方面，本发明涉及西沙必利的代谢物和此类代谢物的旋光异构体。

                    2．发明背景

               2.1．立体关系和药物作用

许多有机化合物以旋光体存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的功能。在描述旋光化合物时，用前缀D和L或R和S表示关于其手性中心的分子绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用来设定化合物对平面偏振光的旋转标志，(-)或l是指该化合物为左旋。前缀(+)或d表示该化合物为右旋。这些称为立体异构体的化合物，对于给定的化学结构，除它们互为镜象之外是完全相同的。特定的立体异构体也可指作对映异构体，并且此类异构体的混合物常称为对映异构体或外消旋混合物。

在制药领域立体化学纯度是重要的，在此许多最常处方的药物具有手性。β-肾上腺素阻断剂心得安提供了一个恰当的例子，其中已知S-对映异构体效能为R-对映异构体的100倍。然而在制药领域效能不是唯一受关注的。

                    2.2药理作用

美国专利第4,962,115、5,057,525号和第5,137,896号(总称为“Van Daele”)公开了N-(3-羟基-4 piperidenyl)苯甲酰胺，包括西沙必利。据说这些化合物刺激胃肠系统的运动性。Van Daele阐述了可分别通过传统方法分别获得这些化合物的顺式和反式非对映外消旋物，而且该顺式和反式非对映外消旋物可进一步分离为它们的旋光异构体。

西沙必利是称为苯甲酰胺衍生物的一类化合物中的一种。(见：Schapira等，Acta Gastroenterolog.Belg.LⅢ:446-457,1990)。作为一类物质，这些苯甲酰胺衍生物具有几种显著的药理作用。苯甲酰胺衍生物的显著药理学活性是由于它们对受神经递质5-羟色胺调节的神经元系统的作用。5-羟色胺的作用及由此苯甲酰胺衍生物的药理作用多年来已在各种疾病中广泛提及(见Phillis,J.W.,“The Pharmacology ofSynapses”,Pergamon出版社，第43专题，1970；Frazer,A等，药理学和治疗学年度综述30:307-348,1990)。因此，研究集中于定位5-羟色胺的生成和贮存部位及人体中5-羟色胺受体的部位，以便确定这些位点与各种疾病状态或状况的关系。

在这方面，已发现5-羟色胺生成和贮存的主要部位是胃肠粘膜的肠嗜铬细胞。还发现如在腹泻时5-羟色胺通过刺激肠道平滑肌、加速肠道运输及减少吸收时间，对肠运动性具有很强的刺激作用。该刺激作用还与恶心和呕吐相关。

因其对胃肠道中5-羟色胺神经元系统的调节作用，许多苯甲酰胺衍生物通常是有效的止吐剂并通常在癌症的放疗或化疗期间用来控制呕吐，尤其是当使用高度催吐性化合物如顺铂时(见：Costall等，Neuropharmacology 26:1321-1326,1987)。该作用几乎肯定是所述化合物具有在特定作用位点如5HT3-受体，阻断5-羟色胺(5HT)作用的结果，5HT3-受体在科学文献中经典地称作5-羟色胺M-受体(见：Clarke等，Trends in Pharmacological Siences 10:385-386,1989)。化疗和放疗可能通过5-羟色胺从胃肠道中受损的肠嗜铬细胞的释放引起恶心或呕吐。神经递质5-羟色胺的释放同时刺激传入迷走神经纤维(由此启动呕吐反射)和大脑postrema区域化学受体触发区的5-羟色胺受体。苯甲酰胺衍生物此作用的解剖位置以及此作用是否是中枢(CNS)的、外周的或两者相结合作用仍未解决(见：Barnes等，J.Pharm.Pharmacol.40:586-588,1988)。