[发明专利]新颖的6－(4－苯基丁氧基)己胺衍生物和获得沙美特罗的方法

说明书

发明领域

本发明涉及新颖的通式(Ⅰ)的6-(4-苯基丁氧基)己胺衍生物及其获得方法。本发明还涉及从所述新颖的衍生物获得沙美特罗的方法。

新颖的6-(4-苯基丁氧基)己胺衍生物是由通式(Ⅰ)所代表的：其中：-R₁是CHO或CHOR₃OR₄，其中的R₃和R₄独立地是C₁-C₆烷基、芳烷基，或者它们形成5或6元环状缩醛；和-R₂是H、苄基或烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基或酰基。

所述衍生物可用作沙美特罗合成中的中间体。

发明背景

沙美特罗在治疗领域、具体在哮喘治疗中的用途是已知的，它具有支气管扩张剂的性质。在描述沙美特罗的获得方法的文献中可以找到若干篇参考文献。

法国专利FR 2545482公开了下列获得沙美特罗的方法：

·将通式1的胺用通式2的烷化剂进行烷基化：其中的R³、R⁵和R⁶各自代表氢原子或保护基团，L代表离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；进一步除去最后存在的保护基团。

或者，烷基化作用可以通过醛3与胺1的还原性胺化加以进行(R₃=H或在反应条件下可转化为H的基团)。·通式4化合物的还原：其中R⁵是氢原子或保护基团，X、X¹、X²、X³和X⁴原子团中至少有一个是可还原的基团；进一步除去最后存在的保护基团。

适合的可还原基团是：X:COOH或COOR⁷(其中的R⁷是H、烷基、芳基或芳烷基)，和CHO。X¹:C=O。X²:CH₂NY(其中的Y通过氢化作用可转化为H)、CH=N和CONH。X³:CO(CH₂)₅、CH=CH-(CH₂)₄、CH₂CH=CH(CH₂)₃等。X²-X³:CH₂N=CH(CH₂)₅。X⁴:CH=CH(CH₂)₂、CH₂CH=CHCH₂等。

·环氧化物5或卤代醇6与胺7的反应：其中的Y¹是H或通过氢化作用可转化为氢的基团；进一步除去最后存在的保护基团。

另一方面，世界专利WO 9824753公开了胺10的不对称合成及其在旋光活性沙美特罗合成中的应用。

硝基甲烷向醛8的不对称加成提供了旋光活性的硝基衍生物9，后者的还原生成胺10。其中的R₁和R₂是适合的保护基团。

不过，现有技术所述这些操作存在一些缺点。起始化合物是高度官能化的小分子量中间体，因此其获得方法涉及颇为复杂的反应，特别是在工业化水平上，这主要是由于生成了所不需要的副产物，而且副产物降低了反应收率。

例如，所述化合物1的获得方法(GB 1200886)包括很多步骤，其中有溴化反应和氯甲基化作用，继而可能分别生成二溴化衍生物和异构体。

另一方面，卤代醇6是稳定性非常弱的化合物，由于在碱性条件下有转化为环氧化物5的趋势，因此是难以分离的。获得环氧化物的反应既非易事，环氧化物5的使用也存在另外的缺点，即沙美特罗的获得是通过环氧化物的开环得以实现的，该反应是不太可取的，因为得到了很多副产物(Randall等《四面体快报》(1986),2451-2454)。

本发明提供了新颖的6-(4-苯基丁氧基)己胺衍生物，它们可用作获得沙美特罗的新制备方法的起始化合物。借助简单的反应，例如醇或胺的水解或烷化，所述新颖的衍生物易于从工业上可得到的化合物获得。

发明的说明