[发明专利]位阻醇或酚的水溶性前药

说明书

本发明涉及新的含脂族或芳族位阻羟基药物的水溶性前药。更具体地说，本发明涉及新的含位阻醇和酚药物的水溶性膦酰氧基甲基醚，如喜树碱、丙泊酚、依托泊苷、维生素E和环孢菌素A。本发明也涉及用于生产最终药物的中间体及包含新化合物的药物组合物。

成功地向患者传送药物是治疗疾病中起着关键作用。但是，许多具有公知性质的临床药物应用却受到其水溶性非常低的限制。低水溶性的结果是，这些药物必须配制成助溶剂药物赋形剂中，包括表面活性剂。已表明，这些表面活性剂会导致对人体严重的副作用，这限制了这些药物的临床安全性，从而也限制了对严重的疾病的治疗。

例如，喜树碱是一种从中国喜树(camptotheca)(Camptothecaaccuminata)的树皮中分离出的天然产物。业已表明，在几种体内动物模型中其具有很强的抗肿瘤活性，包括主要的肿瘤类型，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺，结肠癌和胃癌和恶性黑素瘤。喜树碱可以抑制细胞酶DNA拓扑异构酶I并会引起导致编程性细胞死亡的级联事件。拓扑异构酶I是一种基本核酶，其负责组织和调节DNA的拓扑学特性，从而使细胞可以复制、转录和恢复遗传信息。图1--喜树碱

喜树碱的主要缺点是其在水中的溶解度非常低。对于生物学研究来说，必须将化合物溶解于强有机溶剂(DMSO)或配制成作为在吐温80：盐水中的悬浮液的药物，对于人体治疗来说，这种药物制剂是不理想的。近年来，美国已批准了两类具有适中水溶性的喜树碱用于治疗晚期卵巢癌(Hycamtin)和结肠直肠癌(Camptosar)。

其它类似于喜树碱存在类似问题的药物为环孢菌素A(CsA)、丙泊酚、依托泊苷和维生素E(α-生育酚)。与喜树碱类似，CsA的结构内也具有空间位阻的醇，在此情形下的仲醇。CsA配制成Cremophor EL/乙醇混合物。环孢菌素A

丙泊酚作为一种麻醉剂是另一种空间位阻的水溶性很差的酚的实例。丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)

丙泊酚配制成o/w乳液用于体内临床使用。丙泊酚不仅水溶性差，而且也会引起注射部件的疼痛。这种疼痛必需使用利多卡因来改善。由于其配制为乳液这一事实，因而很难且不可能向制剂中加入其它药物，并且对制备的物理改变如增加油滴尺寸可能会导致肺栓塞等。丙泊酚的水溶性和化学稳定的前药将可提供如下的优点。这种制剂可为一种简单的水溶液，其可与其它药物混合。如果前药本身无痛，则前药可对患者更为友好，最后，不会存在由于赋形剂造成的毒性问题。其它水溶性差的空间位阻酚为抗癌药依托泊苷和维生素E(α-生育酚)。

本发明提供了一种水溶性形式的含醇和酚的药物如喜树碱和丙泊酚。就喜树碱来说，本发明的化合物为游离酸和其可药用盐形式的喜树碱的膦酰氧基甲基醚。酸和盐的水溶性可方便制备药物制剂。与其各个母药相比，本发明所有的前药显示出优异的水溶性。用于开发本发明的化合物的方法可用于将许多的其它具有脂族或芳族位阻羟基的水不溶性药物转化成水溶性衍生物。

本发明包含新的组合物主题。本发明涉及包含由通式I表示的含醇和酚药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物：

上式I为ROH的衍生物，其中，ROH代表一种含醇或酚的药物，如喜树碱、丙泊酚、依托泊苷、维生素E和环孢菌素A。在上式I中，n表示1或2的整数。当n为2时，ROH优选为含酚的药物，如丙泊酚。同样还包括某些因其水溶性相对较差不可以注射形式使用的药物。这些药物包括：达那唑、甲基睾酮、双碘喹啉和阿托喹酮。R¹为氢或碱金属离子，包括钠、钾或锂，或者质子化的胺或质子化的氨基酸或任何其它可药用的阳离子。在静脉内给药或口服给药后，式I的衍生物可通过水解和/或磷酸酶作用而转化成其母药。

因而，本发明的目的是提供一种显示出优良活性和水溶性的水不溶性药物的衍生物。

本发明的另一个目的是提供这些水溶性化合物的药物组合物，其包含一定量的式I的化合物和可药用载体。

本发明的另一个目的是提供在适用于制备药物制剂的pH值条件下具有优良稳定性，但在生理条件下很快体内分解成有效用作药物的药物衍生物。

附图简述

以下解释本申请的附图：

图1说明体外酶转化丙泊酚前药成丙泊酚。

图2说明在狗研究中从丙泊酚前药或Diprivan给药起丙泊酚的血浓度随时间的变化。

图3说明体外酶转化喜树碱前药成喜树碱。

图4说明在大鼠研究中喜树碱的血浆浓度与喜树碱前药和与在有机助溶剂中的喜树碱间的关系。