[发明专利]小粒径异维生素A酸的组合物及制备方法

说明书

本发明涉及一种制备微粉化的异维生素A酸组合物的方法，特别涉及制备小粒径异维生素A酸的方法、涉及用这种方法制备的含有异维生素A酸的组合物，以及具有减低了食品对生物利用度效果的含有异维生素A酸的组合物。

异维生素A酸被用作治疗严重的囊性痤疮。目前市售的产品ROACCUTANE是一种异维生素A酸悬浮物装入软胶囊的药物。异维生素A酸在悬浮物中的平均粒径约在90-100微米。制备这种微粒是将异维生素A酸的悬浮物置于一种油中(最好是豆油)，进行剪切，使其高度均匀，一段时间后就可使异维生素A酸的平均粒径减小到90-100微米。然而，在ROACCUTANE中异维生素A酸的生物利用度仅仅约20％。因此需要减小异维生素A酸在悬浮物中的平均粒径约，以改善生物利用度并潜在地减小其在悬浮物中的不稳定性。

减小异维生素A酸的粒径并不是件很容易的事。粒径的减小用现有技术的方法，如锤式粉碎机、球磨机或对转圆盘式破碎机(液能)会导致异维生素A酸功效的很大损失。异维生素A酸对氧非常敏感，在磨碎的过程中由于暴露在空气中的时间较长会造成功效的实际损失。而且，使用球磨机会导致该药与研磨介质间的污染。因此，这些方法都不适于异维生素A酸的产业化应用。

已经发现，异维生素A酸粉末悬浮于一种油状物或其它药物可接受的载体后可以被微粉化，同时效力减低很少，然后使该悬浮物受到高切变均匀化、流体喷射微粒化(以下定义)或湿化研磨而产生的碰撞、剪切和空化作用力，能有效减小粒径，同时不造成效力的损失。因此本发明的一个实施例是一种制备微粒化异维生素A酸组合物的改进方法。我们惊奇地发现，比起将异维生素A酸先微粉化，然后再悬浮于油中制备的类似组合物，象本发明这样制备的异维生素A酸组合物在贮藏时异维生素A酸的效力更稳定。因此根据本发明，悬浮于一种油状物或其它药物可接受的载体中的异维生素A酸可以用多种技术被微粉化，而且不使异维生素A酸产生负面效力。该悬浮物和软胶囊显示出很好的均匀性、生物利用度和效力的稳定性。因此，本发明的另一实施例是：1)含有异维生素A酸悬浮物的一种组合物，该组合物的制备是通过将一种油状物或其它药物可接受的载体中的异维生素A酸微粉化而得到的。2)含有该组合物的经肠道吸收药物的单位制剂。

本发明提供了一种以单剂量形式的药物组合物。该组合物中包括有含有约7.5-22.5mg异维生素A酸的悬浮物，该异维生素A酸的平均粒径是5-30微米，组合物中还包括10-18％，优选18％(重量)的蜡，还包括有一种油。该悬浮物中其它有用的添加剂有乙二胺四乙酸二钠和丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisole)。代表性的悬浮物中含有一种蜡混合物，包括蜂蜡、氢化豆油絮片体(flakes)、氢化植物油和一种油，如豆油。优选的异维生素A酸的平均粒径是5-26微米。

本文中所述的术语“流体喷射微粒化仪”指按U.S.Patent Nos.4533254和4908154中所公开的微粉化技术所用的装置，该两篇专利在此作为参考。

本文所用的术语“油状物或其它药物可接受的载体”表示任何有如下特点的液体：1)经口服途径进入人体时，药理上可以接受；2)当该载体和异维生素A酸受机械力的作用，产生剪切、碰撞、空化、磨擦作用，以致减小的异维生素A酸的平均粒径，使粒径约在5-30微米范围时，该液体的流动性和粘度均适于异维生素A酸悬浮于其中；3)能够保持含有该悬浮物的胶囊的完整性。一类优选的载体是一种油性载体。一种油性载体可以是任何常用的植物油或合成的油，并且经口服途径进入人体时，药理上可以接受。优选的油类载体包括豆油、花生油、橄榄油、C₆-C₁₈脂肪酸单、二或三甘油酯、C₆-C₁₈脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。根据本发明，也可以使用两种或多种油状物载体的混合物。特别优选的油性载体是豆油。