[发明专利]用于治疗偏头痛的5HT1受体激动剂和甲氧氯普胺

说明书

本发明涉及通过向哺乳动物联合施用5HT₁受体激动剂和甲氧氯普胺在哺乳动物、包括人中治疗偏头痛的方法。本发明还涉及含有可药用载体、5HT₁受体激动剂和甲氧氯普胺的药物组合物。5HT₁受体激动剂的例子是5HT_1A、5HT_1B、5HT_1C、5HT_1D、5HT_1E和5HT_1F受体中的一种或多种的激动剂。

将甲氧氯普胺和5HT₁激动剂(例如伊利曲坦(eletriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、那拉曲坦、舒马普坦，但不包括唑米曲坦(zolmitriptan))联用对偏头痛进行急性治疗可以比目前采用的疗法产生更强的效力而较少出现恶心。

1975年，Volans证实了甲氧氯普胺有助于缓解偏头痛发作所伴随的胃停滞(参见Volans,G.N.，《英国药理学杂志》(British Journal of Pharmacology),1975年2月；2(1):67-73和Volans,G.N.，《临床药动学》(Clinical Pharmacokinetics),1978年7月；3(4):313-318)。他对该效应进行了研究，并证实口服给药的阿斯匹林和对乙酰氨基酚(扑热息痛)的血液水平在正经历偏头痛发作的患者中降低，并且该水平在偏头痛发作的间期恢复至正常。将甲氧氯普胺与阿斯匹林或对乙酰氨基酚一起使用可以增加这些药物的血液水平，使它们在治疗偏头痛时更为有效。

鉴于甲氧氯普胺可以增加口服5HT₁激动剂的血液水平以及甲氧氯普胺的止吐和抗偏头痛作用，据信在与甲氧氯普胺联合给药时5HT₁激动剂将会显示出明显更强的治疗偏头痛的效力。

甲氧氯普胺是苯甲酰胺衍生物，虽然它与精神安定剂有关，但却没有明显的抗精神病或镇定特性。甲氧氯普胺是多巴胺和5HT₃受体拮抗剂，并且还具有某些5HT₄激动剂活性。甲氧氯普胺的作用包括对阿朴吗啡或麦角胺引起的呕吐的拮抗作用。它还可以引起高催乳素血症，这是多巴胺能阻断的特点。甲氧氯普胺对多巴胺-2(D2)受体的亲和性相对较低。

发明概述

本发明涉及用于在哺乳动物、包括人中治疗偏头痛的药物组合物，该组合物含有甲氧氯普胺；5HT₁受体激动剂或其可药用盐，其中不包括唑米曲坦；以及可药用载体。

本发明还涉及在哺乳动物、包括人中治疗偏头痛的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗偏头痛有效量的含有甲氧氯普胺；5HT₁受体激动剂或其可药用盐，其中不包括唑米曲坦；以及可药用载体的药物组合物。

本发明还涉及在哺乳动物、包括人中治疗偏头痛的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用可以使两种活性成分的组合在偏头痛的治疗或预防中有效之量的甲氧氯普胺；5HT₁受体激动剂或其可药用盐，其中不包括唑米曲坦。

本发明的优选实施方案涉及上述治疗偏头痛的药物组合物和治疗偏头痛的方法，其中的5HT₁受体激动剂选自伊利曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、舒马普坦、阿莫曲坦(almotriptan)、阿维曲坦(avitriptan)、氟伐曲坦(frovatriptan)、阿尼地坦(alniditan)、LY334370、LY306258、BMS-180048和BMS-181885。特别优选的实施方案是伊利曲坦和甲氧氯普胺的药物联用，预期伊利曲坦的药动学也将会改善。

本发明的其它实施方案涉及上述治疗偏头痛的药物组合物和治疗偏头痛的方法，其中的5HT₁受体激动剂是下式化合物或其可药用盐(Ⅰ)

其中R³、R⁴和Z彼此独立地选自氢、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、任选性地被1-3个氟原子取代的(C₁-C₄)烷基、任选性地被1-3个氟原子取代的(C₁-C₄)烷氧基和其中的各烷基部分可以任选性被1-3个氟原子取代的(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基；