[发明专利]酮亚胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备酮亚胺的方法，酮亚胺适合用作制备药物活性物质例如具有抗抑郁性质的舍曲林的原料。

迄今为止制备酮亚胺最好的方法例如已由US-A-4536518或US-A-4855500所公开。

US-A-4536518(第9/10栏，实施例1(F))中所公开的制备酮亚胺的方法的特征在于，使酮与甲胺在非质子溶剂例如四氢呋喃中在四氯化钛存在和冷却条件下反应。该方法的缺点是，必须使用易燃四氢呋喃并可能对环境有害的四氯化钛操作。由于在冷却条件下反应，该方法的成本较昂贵。该方法的另一个缺点是后处理。产物必须另外用己烷沉淀。

US-A-4855500(第5/6栏，权利要求1)中所公开的制备酮亚胺的方法的特征在于，使酮与无水的甲胺在非质子溶剂例如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中在一种分子筛存在和冷却条件下反应。该方法的缺点也在于，必须使用无水并可能对环境有害的溶剂例如二氯甲烷或易燃的溶剂例如四氢呋喃操作。所用的分子筛比较昂贵，必须在一个附加的步骤中再循环。该方法的另一个缺点是必须分离分子筛和另外用己烷沉淀产物。

因此，需要一种有效的制备酮亚胺的方法，该方法不具备上述缺点，并且特别能够在质子溶剂例如醇中运行。

所以，本发明涉及一种制备式(1)化合物的方法，式中，R₁、R₂和R₃相互独立地表示氢、卤素、三氟甲基或C₁-C₄-烷氧基，其特征在于，

(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中反应，式中R₁、R₂和R₃与式(1)含义相同，

(b)通过重结晶提纯得到的式(1)化合物和/或在一种催化剂存在下进行反应步骤(a)。

卤素例如表示氯、溴或碘。优选氯。

最多4个碳原子的烷氧基表示一个有或没有支链的烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。优选甲氧基。

本发明优选的方法是，其中

(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中反应，和

(b)通过重结晶提纯得到的式(1)化合物；或者

是这样的方法，其中

(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中在一种催化剂存在下反应成为式(1)化合物。

特别优选的方法是，其中

(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中在一种催化剂存在下反应成为式(1)化合物，和

(b)通过重结晶提纯得到的式(1)化合物。

有利的是制备式(1)中R₁表示氢或氯的化合物的方法。

同样有利的是制备式(1)中R₂和R₃相互独立地表示氢、氯或溴的化合物的方法。

特别有利的是制备式(1)中R₁表示氢和R₂和R₃表示氯的化合物的方法。

特别特别有利的是制备式(1)的化合物的方法，其中质子溶剂是一种a价醇，其中a表示数值1、2、3或4。

在优选的制备式(1)的化合物的方法中，质子溶剂为式(3)X(OH)_a的化合物，式中a为1、2、3或4，并且，当a是1时，X表示C₁-C₈-烷基、C₅-C₈-环烷基或者-CH₂CH₂(OCH₂CH₂)_bR₄，b表示0、1或2，和R₄表示C₁-C₄-烷氧基，或者当a是2时，X表示C₂-C₈-亚烷基或者-CH₂CH₂(OCH₂CH₂)_b-，式中b含义同上，或者当a是3时，X表示C₃-C₈-链烷三基或者N(CH₂CH₂-)₃，或者当a是4时，X表示C₄-C₈-链烷四基。