[发明专利]衍生自取代的苯基－环己基化合物的新颖的酯

说明书

发明领域

本发明涉及从取代的苯基-环己基化合物衍生的新颖的酯，它们是从曲马朵衍生的。所得化合物比曲马朵具有更高的镇痛活性、更低的毒性和更长的有效时间。

发明背景

疼痛的治疗在医学领域是非常重要的。目前用于疼痛治疗的药剂主要可以分为两大类：阿片样化合物和非甾体抗炎药(NSAIs)。NSAIs仅适用于轻微或中等疼痛的情况；严重疼痛在传统上用阿片样化合物治疗。不过，这些阿片样化合物具有严重的不良副作用，例如便秘、呼吸抑制、耐药性和成瘾的可能性。

美国专利3652589描述了一类具有取代的环烷醇苯酚醚结构的镇痛化合物，在环烷基环中具有碱性氨基。其中，所述专利具体提到并具体要求保护(1R,2R或1S,2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇化合物，也就是现在公知的曲马朵。

                      曲马朵

从上面衍生的一系列产物描述在荷兰专利NL 6610022中。其中，同时发生环烷醇环的脱水作用与苯环3位甲氧基的脱甲基化作用，得到下式结构的化合物：

该专利还描述了从所述美国专利化合物衍生的产物，其中苯环3位上的甲氧基已经脱甲基化。也就是下式结构产物：

O-脱甲基曲马朵包括在该专利所述产物中，所述产物已被描述为曲马朵代谢产物的一种(Von W.Lintz等《Arzneim-Forsch》(药物研究)31(Ⅱ)；1932-43(1981)。曲马朵的镇痛活性归功于它的(+)异构体(Lars Poulsen等《临床药理学与治疗学》(St.Louis)1996,60(6),636-644)。不过，尚没有关于O-脱甲基曲马朵代谢物的临床应用的资料。

最近，EP 753506描述了新颖的曲马朵衍生物，它们是O-去甲基取代的、1位卤代的和/或3-环己基取代的衍生物。

曲马朵具有阿片样激动剂作用。不过，曲马朵的临床实验显示，尽管如此，它不表现典型阿片样激动剂的一些副作用，例如呼吸抑制(W.Vogel等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(Ⅰ),183(1978))、便秘(I.Arend等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(Ⅰ),199(1978))、耐药性(L.Flohe等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(Ⅰ),213(1978))和滥用的可能性(T.Yenagita等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(Ⅰ),158(1978))。已经发现了一些曲马朵特有的副作用，由静脉内(i.v.)快速注射而导致，例如热潮红和出汗。

另一个与曲马朵有关的缺点是它的有效时间短(T.Matthiesen,T.Wohrmann,T.P.Coogan,H.Uragg，“曲马朵的实验毒理学：概述”《毒理学快报》95,63-71,(1998))。

根据上述发明背景，具有类似于或高于曲马朵的镇痛活性并且具有更低毒性和更长有效时间的化合物仍然是人们的兴趣所在。

发明的说明

本发明涉及新颖的O-脱甲基曲马朵的酯或其1,2-脱水衍生物。

已经发现当口服给药时，这些化合物的镇痛活性高于曲马朵，并且具有更低的毒性和更长的有效时间(见图1)。

确切地说，本发明描述并要求保护通式(Ⅰ)产物、它的盐和旋光异构体、以及获得它们的方法。

本发明产物是由下列通式(Ⅰ)代表的：