[发明专利]甲硫氨酸的制备方法

说明书

本发明涉及甲硫氨酸氨基酰胺的制备方法。它也涉及通过第一步制备氨基酰胺和两个后续步骤从基本上含有甲硫氨酸氨基腈(或2-氨基-4-甲硫基丁腈，即AMTBN)中制备甲硫氨酸而不同时产生盐。

制备甲硫氨酸氨基酰胺(或2-氨基-4-甲硫基丁酰胺，即AMTBM)的方法包括，在酮类催化剂和OH型碱性树脂存在下水合甲硫氨酸氨基腈。这一水合反应得到了完全没有无机盐、含有所需甲硫氨酸氨基酰胺的溶液。

制备甲硫氨酸的方法是由三个步骤构成的方法，其中第一步是如前所述的步骤：

-在酮类催化剂和OH型碱性树脂存在下，甲硫氨酸氨基腈被水合为甲硫氨酸氨基酰胺，

-通过下列不同的可行方式将甲硫氨酸氨基酰胺水解成甲硫氨酸铵：

*通过诸如用氨水水解的均相催化的化学方式，

*通过诸如经氧化物催化水解的非均相催化化学方式，

*通过酶催化的方式，

-最后，在经反萃取带走氨后，从甲硫氨酸铵中回收得到甲硫氨酸。

根据如EP84470或EP168282可以知道，在氢氧根离子的存在下，在带有酮类(-(C=O)-)基团的接枝聚合物树脂上可使氨基腈发生水合反应。在实施该方法中，使用碱金属强碱(氢氧化钠、氢氧化钾……)来提供催化所需的氢氧根离子，使产生的氨基酰胺被相应碱污染。

此外，EP228938也揭示了用强碱(如氢氧化钠或另一种碱金属碱)使酰胺发生碱水解，从甲硫氨酸氨基酰胺制备甲硫氨酸。在实施该方法中，在用无机强酸(硫酸或盐酸)酸化所得的甲硫氨酸碱金属盐时，同时会产生无机盐：相应碱金属的硫酸盐或氯化物。

在上述两个方法中，对氨基腈进行催化水合反应和/或对酰胺进行水解反应时使用的碱金属碱都会同时产生相应的无机盐：相应碱金属的硫酸盐或氯化物，然后需要用结晶、过滤、浓缩母液的高成本方法(常常还有很多困难)来使它与甲硫氨酸分离。

本发明的方法可避免使用碱金属碱，因此避免了因甲硫氨酸和无机盐同时存在而需要的随后的上述分离。

因此，本发明的方法可以制备不会无机盐的甲硫氨酸。

甲硫氨酸的氨基腈(或2-氨基-4-甲硫基丁腈)；可通过使相应的氰醇(cyanhydrine)与氨水反应或通过不会将盐带入反应介质的其它方法制得。

最后，根据本发明的在氢氧根树脂上制备酰胺的方法，有可能在与这些树脂接触时，消除残留的氰化物/腈，它们在可能在合成氨基腈结束时存在，并在氨基酰胺酶催化水解成甲硫氨酸铵的场合下是有害的，还应当避免其在最终产物中存在。

对于氨基腈催化水合成氨基酰胺，树脂特别选自氢氧根碱性树脂，如市售可得的ROHM & HAAS Ambersep 900 OH或FLUKA。

长时间使用后，任选通过用含钠介质处理而使树脂再生。用氢氧化钠溶液进行再生，优选的是用至少4％重量浓度的氢氧化钠溶液，NaOH的用量为80-150g/升树脂。

本发明还涉及制备甲硫氨酸的工业方法。根据该方法，在碱性催化剂存在下或在能将溶液的pH保持在5.5-7.5的缓冲液存在下使甲硫基丙醛与氢氰酸反应，所述的碱性催化剂选自叔胺，特别是三乙胺或吡啶，或是柠檬酸缓冲液。用纯净的氢氰酸，或用与合成中产生的气体的混合物，该气体如氮气、二氧化碳、一氧化碳、水和甲烷，特别是除去氨以后。这样进行反应：优选地在室温下，每个反应物以等摩尔量存在或氢氰酸在化学计量上稍过量，如过量5％。反应可在搅拌的反应器中进行，或在管式反应器中进行；反应也可在气-液接触器中进行，以便发生反应性吸收，在使用氢氰酸气体时这种方法特别优选。

在最后一步氰化反应中得到2-羟基-4-甲硫基丁腈(即HMTBN(101))水溶液。该溶液与氨气(102)接触或与氨/水混合。所用的氨摩尔数相对于HMTBN来说，有利地为4-7。在此所述的用量在DE2645544中有所描述。所用的氨是纯净的或是其水溶液。氨水溶液优选的是浓度为超过25重量％，更好的是超过60重量％。最好上选用纯净的氨气。反应温度为40-80℃，较好的是55-70℃。在搅拌的或在管型流动床(A)特别是活塞式流动床反应器中进行反应。反应结束后，即可得到2-氨基-4-甲硫基丁腈水溶液(106)。