[发明专利]使用神经营养因子刺激素治疗眼科神经退变性疾病

说明书

发明领域

本发明涉及使用神经营养因子刺激素治疗眼部神经退变性疾病

发明背景

原发型开角型青光眼(POAG)是一种导致视神经破坏的进行性疾病，最终将导致失明。对于导致本病的原因虽经多年来广泛的研究，但仍未达成充分的认识。青光眼会导致视网膜和视神经乳头的神经元性退变。即使使用进取性治疗和手术治疗，本病一般仍会持续引起视网膜视神经元(视网膜神经节细胞(“RGCs”))的逐渐减少，视觉功能的降低，并最终导致失明。(VanBuskirk et al.，低血压疗法治疗青光眼性视神经病变的结果预测，Am.J.Ophthalmol,volume 25,pages 636-640(1993)；Schumer et al.，青光眼的神经学，Arch.Ophthalmol,volume 112,pages 37-44(1994))。

现已提出一些理论以阐明青光眼的病因学。一种理论认为过高的眼内压(在某些病例中伴有视神经乳头，视网膜神经节细胞或视神经的遗传性缺陷)干扰了沿视神经的正常轴突传导，并最终导致视网膜神经节细胞损伤。

对视神经轴突传导的干扰将阻碍视网膜神经节细胞胞体与神经末梢之间的细胞内分子转运。这些细胞内转运的分子中最重要的是一些神经营养因子。神经营养因子是一些刺激或维持神经组织生长的肽类分子。从大脑到视网膜神经节细胞胞体的神经营养因子的转运，对于视网膜神经节细胞的存活至关重要。失去神经营养因子可以导致这些神经元的凋亡(Raff et al.，细胞程序性死亡和细胞成活的调控：神经系统的启示，Science,volume 262,pages695-700(1993))。

失去神经营养因子可能是青光眼诱导的视网膜神经节细胞凋亡的原因，因为这种因果关系有大量实验证据的支持(请参阅：Anderson et al.，眼内压对猴视神经快速轴浆转运的影响，Invest.Ophthalmol.,volume 13,page 771-783(1974)；Quigley et al.，急性眼内压升高导致的灵长类视神经轴突转运障碍的动力学与位点研究，Invest.Ophthalmol.,volume 15,pages 606-616(1976)；Mansour-Robaey et al.，眼部损伤和脑源性神经营养因子对培养物中的去轴突视网膜神经节细胞存活与再生的影响，Neuron,volume 15,pages 805-819(1995)；and Cui et al.,Nt-4/5减少新生大鼠体内自然发生性视网膜神经节细胞的死亡，Neuroreport,volume 5,pages 1882-1884(1994))。这些营养因子包括神经营养蛋白和其他细胞因子。

神经营养蛋白(“NT”)肽类家族包括神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF),NT-3,NT-4/5，和NT-6。它们通过与神经元表面受体(例如：TrkA,TrkB,TrkC和p75NTR)结合而发挥作用。Trk类受体均为酪氨酸激酶。NGF选择作用于TrkA受体，BDNF和NT-4/5选择作用于TrkB受体，而NT-3选择作用于TrkC受体。受体与其相应的配体结合后，NT-受体复合物经内在化后，沿轴突被转运至神经元胞体。这些受体经过配体介导的磷酸化和二聚体化和后，激活了Ras蛋白介导的信号转导作用的级联反应，从而影响神经元的多种重要功能(Lewin et al.，神经营养蛋白的生理学研究，Ann.Rev.Neurosci.,volume 19,pages 289-317(1997)；Segal et al.，神经营养因子激活的细胞内信号传导途径，Ann.Rev.Neurosci.,volume 19,pages 463-489(1996)；Ebadi et al.，神经损伤和修复中的神经营养因子及其受体，Neurochem Int.,volume 30,pages 347-374(1997)；Kaplan et al.，神经营养蛋白受体的信号转导，Curr.Opin.Cell Biol.,volume 9,pages 213-221(1997))。因此，这类受体对调节处于发育阶段的神经元的存活和分化起到基础性作用，同时也参与了成年阶段中神经元机制活动的维持。