[发明专利]CRF受体拮抗剂以及与其有关的方法

说明书

技术领域

本发明涉及CRF受体拮抗剂以及通过向有需要的温血动物施用所述拮抗剂来治疗疾病的方法。

发明背景

第一个促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)从羊下丘脑分离得到并证实它是一种41个氨基酸的肽(Vale等，《科学》(Science)213：1394-1397，1981)。随后，分离出了人和大鼠CRF的序列并证实了它们是相同的，但它们与羊的CRF在41个氨基酸残基中有7个不同(Rivier等，《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)80：4851，1983；Shibahara等，EMBO J.2：775，1983)。

已发现CRF可以引起内分泌、神经和免疫系统功能的显著改变。据信CRF是促肾上腺皮质激素(“ACTH”)、β-内啡肽和其它鸦片-促黑素细胞-促肾上腺皮质激素原(“POMC”)衍生的肽从垂体前叶的基础释放和应激释放的主要生理调节剂(Vale等，《科学》(Science)213：1394-1397，1981)。简言之，据信CRF是通过与遍布于脑(DeSouza等，《科学》(Science)224：1449-1451，1984)、垂体(DeSouza等，《酶学方法》(Methods Enzymol.)124：560，1986；Wynn等，《生物化学生物物理研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Comm.)110：602-608，1983)、肾上腺(Udelsman等，《自然》(Nature)319：147-150，1986)和脾(Webster，E.L.和E.B.DeSouza，《内分泌学》(Endocrinology)122：609-617，1988)的质膜受体结合而产生其生物学作用。CRF受体与GTP-结合蛋白偶联(Perrin等，《内分泌学》(Endocrinology)118：1171-1179，1986)，后者介导CRF-刺激的细胞内cAMP生产的增加(Bilezikjian，L.M.和W.W.Vale，《内分泌学》(Endocrinology)113：657-662，1983)。现已从大鼠(Perrin等，Endo 133(6)：3058-3061，1993)和人的大脑(Chen等，PNAS 90(19)：8967-8971，1993；Vita等，FEBS 335(1)：1-5，1993)中克隆出了CRF的受体。该受体是一种415个氨基酸的蛋白质，含有7个跨膜结构域。大鼠和人序列同一性的比较显示出在氨基酸水平的高度同源性(97％)。

除了其刺激ACTH和POMC生产的作用外，据信CRF还协调多种对应激的内分泌、自主和行为应答，并且还可能与情感障碍的病理生理学有关。此外，据信CRF还是免疫、中枢神经、内分泌和心血管系统之间通讯的关键媒介物(Crofford等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)90：2555-2564，1992；Sapolsky等，《科学》(Science)238：522-524，1987；Tilders等，《调节肽》(Regul.Peptides)5：77-84，1982)。总之，CRF似乎是重要的中枢神经系统的神经递质之一并在综合身体对应激的全面反应中起重要作用。