[发明专利]治疗肝素诱导的血小板减少症的方法

说明书

本申请要求系列号为60/108，432临时申请的优先权，该临时申请的申请日期为1998年11月13日。

本发明涉及医药科学，尤其是用蛋白C治疗肝素诱导的血小板减少症。

蛋白C是一种维生素K依赖型的丝氨酸蛋白酶，是体内自然生成的一种凝血剂，在凝血过程中，它通过抑制因子Va和因子VIIIa的活性而在凝血级联中起作用。人蛋白C以双链酶原形式参与循环，但它必须先转化成活化蛋白C，才能在内皮细胞表面和血小板表面行使功能。活化蛋白C是通过凝血酶与凝血调节蛋白(细胞表面膜蛋白)结合成复合体后，催化双链酶原的限制性水解而得到的。

在与其它蛋白联合作用时，aPC可能起着凝血反应中最重要的负调节因子的作用。这种负调节作用阻止了血栓的形成。除了抗凝血功能而外，aPC还可通过抑制细胞因子(如：TNF和IL-1)的生成而具有抗炎症的功效，此外，它还具有纤溶酶原的特性，使血块更易溶解。因此，蛋白C酶系统代表了抗凝血、抗炎症以及血纤维蛋白溶解作用的主要生理机制。

肝素是一种经常使用的抗凝剂，它能催化抗凝血酶III(AT-III)发生作用，阻止血纤维蛋白的形成，从而延长血液凝固的时间。肝素-抗凝血酶III复合体抑制了凝血酶和参与凝血过程的其它蛋白酶的活性。

在血管外科中，肝素的施用方式是非肠道式的，用于治疗手术后的血栓形成和栓塞。在接受肝素治疗的病人中，大约1％-30％(平均5％)的病人有免疫反应，引发了肝素诱导的血小板减少症(HIT)(Phillips et a1.，Annals of Pharmacotherapy，28：43-45，1994)。这些副作用可能会发展成为人熟知的肝素诱导的血小板减少及血栓形成综合症(HITTS)。HITTS患者面临着静脉或动脉血栓形成的危险，这有可能是危及生命的。例如，下肢肿胀或局部缺血、中风或心肌梗塞，据报道，由此引起的死亡率和主要的发病率达25％到37％(Boshkov，et al.，British Journal of Haematology，84：322-328，1993)。

肝素诱导的血小板减少症是一种很严重的由药物诱导的免疫性的血小板减少病症，这种症状是医师必须应付的。其重要性是显而易见的，原因包括：肝素的大量使用，血小板减少的发生频率高，缺乏更好的抗血栓形成试剂，以及血栓形成并发症的存在。已经很清楚的证明肝素诱导的血小板减少症是由血小板的活化和凝聚引起的，而血小板的活化和凝聚是由肝素特异性抗体诱导的。活化的血小板具有很强的促凝血活性，纤维蛋白血栓(看上去是白色的，导致白色凝块综合症)的形成正是基于这一机制(Arthur，et al.，Pathology，17：82-86，1985)。肝素诱导的血小板减少症的治疗方法包括停止使用肝素而代之以其它的抗血栓形成药物。不幸的是，患者之所以接受肝素治疗是因为他们患有血栓栓塞，或有很大的患血栓栓塞的可能，停止使用肝素就意味着他们失去了抗凝能力。停止使用肝素后，给患者施用另外的药物，如：低分子量的肝素、肝素类药物Org 10172、蛭素或者warfarin(Ratnoff，et al.，Disorders of Hemostasis，Chapter 8，W.B.Sanders Company，Philadelphia；Laposata etal.，Arch Pathol Lab Med，22：799-807，1998)。然而，因为Org10172和低分子量肝素与一些肝素诱导的血小板减少症患者体内的肝素特异性抗体发生交叉反应，所以，对于许多患者来说，这些疗法都不是很有效。此外，Warfarin发挥作用需要几天时间，而且给肝素诱导的血小板减少症患者施用Warfarin会引发静脉性下肢坏死(Warkentin et al.，Ann Intern Med.，127：804-812，1997)。因此，有必要发展一种有效的治疗肝素诱导的血小板减少症的方法。

本发明首次描述了用蛋白C治疗肝素诱导的血小板减少症的方法。蛋白C，具有抗凝血活性和纤溶酶原活性，可有效治疗肝素诱导的血小板减少症患者体内动脉和静脉血栓的形成，包括富含纤维蛋白的“白色凝块综合症”。

本发明提供了一种治疗肝素诱导的血小板减少症的方法，该方法包括给所说的患者施用药学上有效量的蛋白C。

此外，本发明还提供了一种治疗肝素诱导的血小板减少症的方法，该方法包括给所说的患者施用药学上有效量的活化蛋白C，使活化蛋白C在患者血浆中的水平达到大约2ng/mL到大约300ng/mL。

正如本发明所公开和要求保护的，为了本发明的目的，下面将对一些术语给予定义。