[发明专利]降促乳素药物

说明书

本发明涉及降促乳素药物。

长期以来，取自穗花牡荆(穗花牡荆，牡荆树)的提取物在自然疗法中被用于治疗经前期综合征。患者常主诉行经前乳房胀痛，临床伴以促乳素增高。

穗花牡荆提取物具有降促乳素特性，这可以通过目前的临床和药理学得以证明。此前，人们已进行了广泛的尝试，希望能鉴定或进而分离出穗花牡荆中能够缓解经前期综合征的物质。

因此，1999年1月13日Basle大学哲学与自然科学学院Daniel Berger的题为“穗花牡荆：一种新提取物在经前期综合征方面被认可的安全性和有效性，有效原理和机制”的论文讲述了有关穗花牡荆的多方面内容。

该论文描述了许多不同的组分，用来解释药物的药理学性能。

在穗花牡荆叶和果实所制的药物中都存在着环烯醚萜苷桃叶珊瑚苷、穗花牡荆苷和eurostoside。

而且，可从果实中分离亲脂性黄酮醇紫花牡荆素、penduletin、大黄酚D和6-羟基莰非醇的3，6，7，4′-四甲基乙醚。

现有技术还记载，可在穗花牡荆的果实中检测到黄体酮、17α-羟基-黄体酮、睾酮和表睾酮。

此外，可在穗花牡荆的果实中发现约73种不同化合物，其中最主要的是α-蒎烯、桧烯、β-水芹烯和4-萜品醇等单萜和β-石竹烯、别香树烯、大根向叶烯B、斯巴醇和τ-杜松醇等单萜。

除上述物质外，穗花牡荆的果实中还存在着相当量的脂肪酸，其中包括饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸。因此，在果实中可检测到例如α-亚麻酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、亚油酸和肾上腺酸。

对提取自穗花牡荆果实的精油的进一步检测还发现存在着二萜。以上所述提供了这样的信息，即可自穗花牡荆的果实分离得到以下二萜：以下结构式所示的rotundifuran、牡荆内酯和6β，7β-二乙酸基-13-羟基-半日花-8，14-二烯。6β，7β-二乙酸基-13-羟基-半日花-8，14-二烯

在现有技术中，曾用多种方法来寻找穗花牡荆提取物可能的作用机制，以及是否可用一种或一类特定物质来解释全提取物的药理学作用。

因此，用各种阿片样物质受体、苯并二氮杂受体、5-羟色胺重吸收位点、组胺-H₁受体和多巴胺-D₂受体进行了测定。

为了检验用穗花牡荆组分进行的多巴胺-D₂受体结合研究结果，并由此找到真正的有效物质，用已知的穗花牡荆组分(纯物质)以上述现有技术进行了试验。这些纯组分是桃叶珊瑚苷、紫花牡荆素、均东方蓼黄素、亚油酸、藤黄菌素-7-苷、东方蓼黄素和牡荆葡基黄酮、rotundifuran、6β，7β-二乙酸基-13-羟基-半日花-8，14-二烯等二萜。

然而，该论文在154页第2.3.4.5章中明确说明，所测物质单独的IC₅₀值都不够低，因而不足以单独解释穗花牡荆的亲脂性己烷全提取物的活性及药理学作用。    

在该现有技术的基础上，本发明的目的是提供一种来自穗花牡荆果实的纯物质，由其制备的治疗经前期综合征的药物制剂。

本发明的目的通过权利要求1所述的药物和权利要求12及14所述的新物质得以实现。

总的来说，本发明出人意料地发现，某些二环二萜类化合物对大鼠垂体培养细胞具有降促乳素作用。这一机制很可能可移用于人。

本发明的二萜类衍生物具有半日花烷型和clerodane型骨架：半日花烷结构克罗烷结构

具体地说，本发明发现用通式I-IV所示的化合物可获得对垂体培养细胞的降促乳素作用，且毒性低：R1＝H，C_1-3烷基或C_1-3酰基；

其中通式I或II的A环和/或B环上的1、2、3、4、6、7、8或9位可被至少一个OX基团取代，其中的X＝H，C_1-3烷基或C_1-3酰基；

其中通式III或IV的A环和/或B环上的1、2、3、4、6、7或8位可被至少一个OX基团取代，其中的X＝H，C_1-3烷基或C_1-3酰基；

其中，至少一个17、18、19和20位的碳原子可被OX基团取代，其中的X＝H，C_1-3烷基或C_1-3酰基；

其中，至少一个17、18、19和20位的CH₃基团可被COOH基团替代；