[发明专利]三环化合物的对映选择烷基化

说明书

               本发明背景

本发明提供了在制备作为法呢基蛋白转移酶抑制剂的已知三环化合物的过程中有用的中间体的制备方法。特别是，通过本发明的方法制备的化合物可用作制备FPT抑制剂的手性化合物的手性中间体，这些抑制剂在1997.7.3.公开于PCT公开号WO97/23478中。

在过去几十年间，已经开发了许多对映选择的碳-碳键形成反应，它们可分成性质截然不同的两类-一类包括共价键的手性前体的烷基化和另一类使用非共价键的手性辅助剂。前者的实例包括Evan的噁唑烷酮体系，Meyer的噁唑啉体系和Ender的RAMP/SAMP体系。(见Evans，D.A.，et al.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis；Wiley：Chichester，1995，Vol.1，p.345；Gant，T.G.；Meyers，A.I.Tetrahedron 1994，50，2297；和Enders，D.et al，Liebigs Ann.1995，1127)。后者的实例包括酮，亚胺，席夫碱衍生的氨基酸，N-烷基氨基甲酸酯和O-烷基氨基甲酸酯的稳定阴离子的烷基化，这些阴离子是采用非共价健合的手性生物碱或手性锂碱稳定化的。(见，如Hughes，D.L.，et al，J.Org.Chem.1987，52，4745；Sato，D.et al，Tetrahedron1997，53，7191；Koga，K.Pure&Ap pl.Chem.1994，66，1487；Tomioka，K.et al，Chem.Pharm.Bull.1989，37，1120；O′Donnell，M.J.，et al，Tetrahedron 1994，50，4507；Weisenburger，G.A.et al,J.Am.Chem.Soc.1996，118，12218；Gallagher，D.J.et al，J.Am.Chem.Soc.1996，118，11391；和Hoppe，D.et al，Pure&Appl.Chem.1996，68，613)。这些反应在以下方面是类似的，即被产生和被烷基化的阴离子都有一个紧接着的羰基类稳定基团例如酮，亚胺或腙。已有几个非羰基类基团稳定的阴离子实例。Gawley报道，从手性锡烷前体产生的α-氨基有机锂阴离子在构型上是稳定的，虽然在某些情况下用一级烷基卤化物的烷基化产生带有优异的对映选择性的产物，可是手性锡前体必须被分解这一事实影响了此方法。(见Gawley，R.E.，et al，J.Org.Chem.1995，60，5763)。Noyori等人报道，乙苯/(-)-鹰爪豆碱复合物的阴离子的甲硅烷基化和羧化在≈30％对映体过量(e.e.)下以低产率进行，也观察到在芳核上有相当量的反应。(见Nozaki，H.；Aratani，T.；Toraya，T.；Noyori，R.Tetrahedron 1971，27，905)。White等人报道，2-甲基吡啶/(-)-鹰爪豆碱复合物的甲基化在20％e.e.下进行，收率64％。(见Papasergio，R.I.；Skelton，B.W.；Twiss，P.；White，A.H.；Raston，C.L.J.Chem.Soc.Dalton Trans.1990，1161)。Hoppe等人报道，indenine体系(烯丙基阴离子)的酰化在＞95％e.e.下进行，收率52-79％。(见Hoppe，I.et al，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995,34,2158)。

我们现在已经发现非酮/酰胺/氨基甲酸酯/亚胺苄基类亚甲基化合物的对映选择烷基化方法，它采用手性氨基醇作为手性配位体，得到高e.e.，高收率的，用于制备上面讨论的手性FPT抑制剂的中间体。

                  本发明概要

本发明提供了制备式(I)化合物的方法：其中X¹，X²，X³，X⁴和X⁵分别选自以下基团：H，卤素，烷基，烷氧基，芳基和芳氧基，和R是一个保护基，所说的方法包括：

以任何顺序用以下物质：

   (a)非亲核强碱；

  (b)手性氨基醇；和