[发明专利]用于预防药物耐受性的方法和组合物

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及用于预防对诸如药剂这样的药物产生耐受性的方法和组合物。特别地，本发明包括用于预防对在治疗哮喘和相关病理情况中使用的药物产生耐受性的组合物和方法。

相关领域的概括

在美国超过1500万人患有哮喘和相关的肺炎疾病。在美国和世界范围内患有哮喘的人的数量正在增加。与哮喘相关的发病率成为医学上主要情况。哮喘是最常见的儿童慢性疾病并且是导致辍学的原因。据估计人的哮喘导致2700万患者就诊、6百万人失业且每年有9050万天的活动受到限制。除其发病率外，哮喘的死亡率也正在世界范围内增长。另外，哮喘性反应是动物生长的难题。特别地，赛马产业受到患有哮喘性反应的马的影响(有关哮喘的一般性综述参见：Sheffer等“国家哮喘教育计划：专家组对哮喘诊断和控制的报告的指导方针”-《医疗保健》(Med.Care)31：MS20(1993))。

在临床上，哮喘是一种慢性阻塞性肺病，其特征在于通常出现可逆性呼吸道阻塞、呼吸道炎症和呼吸道对非特异性刺激的反应性增加(参见：“患慢性阻塞性肺部疾患(COPD)的患者的诊断和护理标准”-《美国呼吸道疾病综述》(Am.Rev.Respir.Dis)136：225-244(1987))。哮喘发作过程中的呼吸道阻塞是由于支气管痉挛(呼吸道平滑肌收缩)、粘膜分泌增加、因血管通透性增加而导致的呼吸道粘膜水肿、呼吸道壁细胞浸润和呼吸道上皮细胞损伤的综合结果造成的。Hargreave等在《临床过敏性免疫学杂志》(J.Allergy ClinicalImmunol.)83：1013-1026(1986)中教导了哮喘可以由诸如过敏反应、对感染的继发性反应、工业化和职业性接触、某些化学品或药物的摄取、运动和脉管炎这样的不同原因引起的。《Harrison氏内科医学机理》(Harrison’s Principles of Internal Medicine)(第14版，Fauci等编辑，McGraw-Hill，New York(1998)，1419-1426页)中教导了在许多病例中，过敏性哮喘发作存在两个阶段，支气管刺激后4-6小时的早期和晚期。早期包括直接炎症反应、包括由细胞介体从肥大细胞中释放导致的反应。晚期反应在数小时的期限内发生且组织学特征在于开始是多形核白细胞的流入和血纤蛋白沉积、随后是嗜酸性粒细胞浸润。晚期反应和呼吸道炎症导致某些受治疗者可能持续数天至数月的呼吸道反应过度期延长和哮喘恶化。Barnes等在《美国呼吸道疾病综述》(Am.Rev.Respir.Dis)141：S70-S76(1990)中教导了呼吸道对非特异性刺激反应过度是这种疾病的标志。因此，目前针对哮喘的药物疗法的一般目的在于预防支气管痉挛并控制属于呼吸道炎症表现的呼吸道活动过强或反应过度。

预计常规疗法针对的是严格避免所有的免疫原(本身难以实现)和针对以具有不适宜副作用和最适宜下的药代动力学特性的药剂为基础的治疗方案。因此，例如，茶碱(一种甲基黄嘌呤)的特征在于主要在茶碱的吸收和清除方面的可变性。Woolock等在《美国呼吸道医学护理标准》(Am.Respir.Crit.Care Med.)153：1481-1488(1996)中教导了将皮质类固醇用于治疗晚期和呼吸道活动过强反应。Volcheck等在《研究生医学》(Postgrad.Med.)104(3)：127-136(1998)中公开了色甘酸钠(cromolyn)在预防哮喘炎症反应早期和晚期中的应用。然而，如果在哮喘发作前给药，那么色甘酸钠仅对预防哮喘反应发作有效。