[发明专利]抑制打鼾噪音所用的治疗剂

说明书

发明的背景

夜晚打鼾不仅是一种社会和心理上的问题而己。这种紊乱代表了一种心血管系统疾病的危险因素例如高血压(Kleitmann，1963；Lugaresiet al.，1983；Hoffstein et al.，1991)和心肌缺血(Waller and Bhopal，1989；Koskenvuo et al.，1985)及中央的局部缺血(Koskenvuo et al.，1987)。另外，患有收缩性呼吸道的病人特别容易产生睡眠窒息的危险，并伴随着较高的死亡率(He et al.，1988；Hoch et al.，1986)。

软腭是由横纹肌、腭扩张肌(M.tensor veli palatini)、翼肌(M.pterygoideus)、颏舌肌(M.genioglossus)、颏舌骨肌(M.geniohyoideus)和胸骨舌骨肌(M.sternohyoideus)所构成。在吸入空气时，这些肌肉中有一些会被激活；而且，激活程度决定于某些其它的、至今尚未详细阐明的因素。肌肉交互作用的中断可能引起打鼾。打鼾的原因之一是在深度睡眠期中腭扩张肌紧张度的增加。在REM期中，肌肉紧张度会降低，而打鼾即减少或停止(Lugaresi et al.，1994)。不过，当肌肉的紧张度增加时，会产生一发声板(sounding board)，它会因为呼吸空气的通过而振动。当振动频率高于20-30Hz时，其即变成可以听得到。振动频率愈高，鼾声的音调(pitch)愈高。该频率决定于肌肉的紧张度：愈强烈紧张的肌肉会比轻微紧张者的频率振动更高；而松弛的肌肉则不会振动。鼾声的音量与振动的幅度有关，它由通过的呼吸空气的速度所决定。

当处于病学紧张下的横纹肌以长效肌肉松弛剂予以麻痹时，在此种睡眠期中增加的肌肉紧张度会被抑制而不会发生打鼾。

A、B、C1、D、E、F和G等类型的肉毒毒素(BoNT/X)都是强烈有效的神经毒素，它们可诱导长达数星期之久的横纹肌麻痹(Ahnert-Hilgerand Bigalke，1995)。麻痹的原因是从神经末端释放出供给到肌肉的乙酰基胆碱(acetylcholine)受到抑制。这类毒素都是蛋白质，且包括扇个不同大小的次单元(subunit)，它们彼此以共价键结合在一起，其总分子量为M_R150,000。这些神经毒素中有一些是包埋在由血凝素(hemaglutinins)和无毒性蛋白质所构成的复合物(总分子量：M_R900,000)之内(Inoue et al.，1995)。神经毒素的存在是肌肉麻痹所绝对必需的，该神经毒素以其较大的链，亦即该毒素的C-端次单元，结合到只在神经细胞末端存在的受体(receptors)上。利用受体-诱导胞内吞噬作用(endocytosis)，毒素会被神经细胞所吞噬。在此，较轻的链，N-端次单元，会切断细胞本身所具的蛋白质，其在含传递质囊泡与质膜的融合中具有关键性作用(Schiavo and Montecucco，1997)。由于该切断的结果，融合会受到抑制，并使得传递质的释放受到阻断：肌肉不再收缩。有数种细胞本身的蛋白质(融合蛋白质)，存在于分泌囊泡的膜中和/或质膜中者，会参与该分泌过程或释放过程。它们也可能存在于细胞溶胶(Zytosol)之内。这些蛋白质分别包括SNAP 25、小突触小泡蛋白(Synaptobrevin)(VAMP)和突触融合蛋白(Syntaxin)及它们各自的异构体形式。这些蛋白质会形成所谓的融合复合物而将分泌囊泡固定在质膜的内侧。这种固定作用以膜融合为前导，它由紧张度诱导的Ca⁺⁺的注入(influx)所触发。由于各融合蛋白质中只有一个被灭活，例如通过蛋白分解性切断，因而阻止了融合复合物的形成。各融合蛋白质都是上文所提及的、含有轻链的神经毒素目标分子。举例而言，BoNT/B、D、F、和G会切断VAMP，而BoNT/A、C1和E会灭活SNAP 25，而Syntaxin会被BoNT/C1切断。而且，VAMP会被破伤风毒素(TeNT)所灭活，该毒素也属于梭菌神经毒素组中的一员(Ahnert-Hilger and Bigalke，1995)。