[发明专利]将曲马朵拆分的方法

说明书

本发明涉及制备曲马朵(tramadol)的单一对映体的方法。

曲马朵[顺-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-环己醇]是一种手性药物，它被用作高效止痛剂。虽然曲马朵目前只以外消旋物销售，但人们对与它的单一对映体[即，1S，2S-(-)-曲马朵和1R，2R-(+)-曲马朵，后者如下式(1)所示]相关的生理特性很感兴趣。例如，在该课题主要的参考文献集中于WO-A-9840053中。有可能的是，在该领域进一步的研究将导致更好地理解曲马朵对映体的药理学，它反过来使改良的药物组合物得以确定。

关于我们自己在该领域的兴趣，我们需要制备曲马朵的单一对映体的有效而且可靠的方法。由于外消旋曲马朵容易获得，经典的拆分方法(包括通过选择性结晶分离非对映的盐)对该目的来说似乎是理想的。

最初，研究了拆分曲马朵的文献方法。在US-A-5723668中，报导了L-(+)-酒石酸作为拆解试剂的应用便于高度有效的拆分，这样，在从乙醇溶液一次结晶后，通过过滤和用溶剂洗涤，获得49％产率(相对于外消旋碱)的1S，2S-(-)-曲马朵的非对映纯的盐。然而，在我们的手头不能重现这些结果。通常，在将外消旋曲马朵和L-(+)-酒石酸溶解后，我们观察到结晶，但对分离的盐的分析表明很少或没有富集非对映体。

另一种拆分方法描述于US-A-3830934中，其中，将O，O-二苯甲酰-D-酒石酸用作拆分剂。我们自己对该方法的研究表明，需要至少三次溶解-结晶-过滤循环以便分裂后获得＞98％de(非对映体过量)的盐，相当于＞98％ee(对映体过量)曲马朵游离碱。所以，该方法可能适合小规模的制备方法。但是，对于多次结晶循环(累积降低产率)的需要可能使该方法对于大规模操作(例如生产过程)来说不适合或不经济。

本发明基于这一发现，即，应用O，O-二-对甲苯酰酒石酸(DTTA)的基本单一的对映体作为拆分剂可以有效地将外消旋曲马朵拆分。该拆解试剂还可被用来增大富含对映体的曲马朵(即，已经富集了它的两种对映体之一的曲马朵)的光学纯度。

本发明的方法可在经典拆分方法领域技术人员通常已知的条件下进行。该拆分方法特别简单。在一个典型实例中，通过在乙醇中温热而溶解曲马朵游离碱和O，O-二-对甲苯酰-L-酒石酸(1摩尔当量)，接着冷却，给出47％产率(基于外消旋曲马朵)的结晶，它富含(-)-曲马朵的非对映盐，de为97％，相当于97％ee曲马朵。将该盐在乙醇中重新调成浆，然后过滤，洗涤并干燥，它导致de增大到99.5％。所以，与应用O，O-二苯甲酰酒石酸作为拆解试剂时需要多次结晶循环比较起来，本方法能在从溶液中一次结晶之后以高产率分离非对映纯的盐。意外的是，在O，O-二苯甲酰酒石酸和O，O-二-对甲苯酰酒石酸之间可能被认为是小的结构差异(即，在远离手性中心的位置的芳族氢原子被甲基取代)，却导致拆分方法的效率这样惊人的改善。

任何合适的溶剂都可用来进行本发明的方法。优选的溶剂是C_1-4链烷醇，其中，乙醇是特别优选的。

由于拆解试剂的两种对映体都容易大量地获得，所以，任一种都可用来进行拆分(取决于所需的那种曲马朵对映体)。例如，O，O-二-对甲苯酰-L-酒石酸给出富含(-)-曲马朵的非对映盐的初始结晶，而应用O，O-二-对甲苯酰-D-酒石酸则获得富含(+)-曲马朵的非对映盐。当需要曲马朵的两种对映体时，可将这些方法结合成所谓的“镜像”拆分，于是，在例如(-)-曲马朵的非对映盐和O，O-二-对甲苯酰-L-酒石酸的结晶后，处理残余的母液而分离残余的富含(+)-对映体的曲马朵游离碱，然后通过用O，O-二-对甲苯酰-D-酒石酸处理并使生成的盐结晶而进一步纯化。

还鉴定了本发明方法的其它有益方面，将它们归纳如下：

1.O，O-二-对甲苯酰酒石酸拆解试剂可轻易以高纯度状态回收，这样可将它再应用于一次或多次后续拆分方法中。

2.通常，应用相对于外消旋曲马朵游离碱来说1摩尔当量的O，O-二-对甲苯酰酒石酸。不过，如果需要的话，可应用小于1摩尔当量，例如少到0.50摩尔当量，优选约0.5～0.6摩尔当量，以致初始结晶时获得的非对映盐的产率比得上1当量拆解试剂获得的产率，在溶液中余下过剩的曲马朵游离碱。通过任一种方法获得的离析的非对映盐具有1∶1化学计量的拆解试剂：曲马朵。

3.当外消旋曲马朵的原料被异构的反-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-环己醇(在前者的生产中可能以高达10～20％的含量形成它)污染时，可实现有效的拆分。