[发明专利]含有子囊霉素的局部用组合物

说明书

本发明涉及含有子囊霉素的局部用组合物，其用于治疗皮肤疾病，如亚急性和慢性炎性和过量增生性(hyperproliferative)皮肤疾病，如特应性皮炎、白斑、银屑病、苔癣化皮肤病如扁平苔癣、苔癣化形式的特应性皮炎。

子囊霉素具有多种有用的药理学作用，如免疫抑制，而且它可局部施用。但是，尤其因为其理化特性，例如高分子量和亲脂性，子囊霉素提出了局部施用的问题。

皮肤病尤其是苔癣化皮肤病如银屑病也存在治疗上的困难。在所述疾病中，皮肤被过量增生，皮肤屏障功能和皮肤脂类组成可能改变。用于治疗苔癣化皮肤病如银屑病的含有子囊霉素的局部用组合物存在特别的困难。

在深入试验后，现已令人吃惊地发现，本发明组合物用于例如苔癣化皮肤病如银屑病的治疗时可起到增强活性成分对人皮肤的穿透的作用。这些组合物显示其它特别有益的特性，如它们可容易地应用于大面积的皮肤，而且稳定。

在一方面，本发明提供用于局部施用的子囊霉素组合物，该组合物含有包含如下物质的载体赋形剂：

(i)保持水分在外皮层的物质，和

(ii)阻止水分从皮肤蒸发的物质。

下文中子囊霉素被称为活性成分。“子囊霉素”应理解为子囊霉素本身或其衍生物、拮抗剂、激动剂或类似物，如FK506类化合物。

FK506是Streptomyces tsukubaensis No 9993产生的已知大环内酯抗生素。它还是一种有效的免疫抑制剂。FK506的结构在Merck索引(Merck Index)第11版的附录中以项目A5给出。制备FK506的方法描述于EP184162。

“FK506类化合物”是指FK506本身或其衍生物、拮抗剂、激动剂或类似物，它们保持FK506的基本结构并调节FK506的至少一项生物学特性(例如免疫学特性)。已知有大量FK506类化合物。这些化合物描述于例如EP184162、EP315978、EP323042、EP423714、EP427680、EP465426、EP474126、WO91/13889、WO91/19495、EP484936、EP532088、EP532089、EP569337、EP626385、WO93/5059等。

还已知(例如从EP315978和EP474126)，子囊霉素衍生物如FK506类大环内酯化合物在炎性和过量增生性皮肤病以及免疫调节疾病的皮肤症状的局部治疗中特别有用。

因此，适于在本发明中应用的子囊霉素衍生物的例子包括FK506；EP427680中实施例66a公开的33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素(以下称为化合物A)；

EP569337的实施例6d和71中公开的{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂-三环[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(下文称为化合物B)；和

EP626385的实施例8中所公开的{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基1-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，也称为5，6-脱氢-子囊霉素(下文称为化合物C)；

WO97/08182的实施例1中公开的式I化合物咪唑基甲基氧子囊霉素(imidazolylmethyloxyascomycin)(下文称为化合物D)，WO97/08182的内容按参考文献并入本文；

《移植》(Transplantation)65(1998)10-18，18-26，第11页，图1中所公开的32-O-(1-羟基乙基吲哚-5-基)子囊霉素，也称为吲哚基-ASC或L-732531(下文称为化合物E)；和

J.Inv.Derm.112(1999年5月)，729-738，第730页，图1中公开的(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素，也称为ABT-281(下文称为化合物F)。