[发明专利]使用抗CD20嵌合抗体治疗循环肿瘤细胞相关的血液恶性肿瘤

说明书

                          本发明领域

本发明涉及通过施用治疗上有效量的结合B细胞表面抗原Bp35(CD20)的嵌合或人源化抗体，治疗高循环肿瘤细胞数相关的血液恶性肿瘤。

                          本发明背景

先前已报道了抗CD20抗原的抗体作为B细胞淋巴瘤的诊断和/或治疗剂的应用。CD20是B细胞淋巴瘤的有用标志或靶标，因为该抗原在恶性B细胞，即其居高不下的增殖能导致B细胞淋巴瘤的B细胞，的表面以极高的密度表达。

CD20或Bp35是在早期前B细胞发育过程中表达并保持到浆细胞分化的B淋巴细胞限制性分化抗原。一些人认为CD20分子可调节细胞周期起始和分化所必需的B细胞激活过程中的一个步骤。而且，正如指出的那样，CD20通常在赘生性(“肿瘤”)B细胞中以极高水平表达。

先前报道的涉及抗CD20抗体的治疗包括单独施用治疗性抗CD20抗体，或治疗性抗CD20抗体结合第二个放射性标记的抗CD20抗体或化学治疗剂一起施用。

事实上，食品和药物管理局(Food and Drug Administration)已同意了一个这种治疗性抗CD20抗体RITUXAN^在复发的以前治疗过的低级非何杰金淋巴瘤(NHL)中的治疗应用。另外，RITUKAN联合放射性标记的鼠抗CD20抗体也被建议用于治疗B细胞淋巴瘤。

但是，尽管已报道抗CD20抗体特别是RITUXAN^，可有效治疗B细胞淋巴瘤如非何杰金淋巴瘤，但如果可开发对其它恶性肿瘤的有效抗体治疗将会是有益的。更具体地，如果抗CD20抗体可用于治疗其它类型的恶性肿瘤，将是有益的。

                        本发明简述

为此，本发明人针对以血液中含有大量肿瘤细胞为特征的血液恶性肿瘤，开发了一种新的治疗方法，该方法涉及施用治疗上有效量的抗CD20抗体。在优选实施方案中，该抗CD20抗体含嵌合、人源化或人抗人CD20抗体。该血液恶性肿瘤的例子包括B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和转化的非何杰金淋巴瘤。

因此，本发明的一个目标是提供一种新的血液恶性肿瘤治疗方法，该方法包括施用抗CD20抗体。

本发明的一个更具有的目标是提供一种新的治疗B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和转化的非何杰金淋巴瘤的方法，该方法包括施用抗CD20抗体。

本发明的一个更为具体的目标是治疗B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)，包括施用治疗上有效量的RITUXAN^)。

                           本发明详述

本发明涉及如下发现，即通过施用治疗性抗CD20抗体可有效地治疗血液恶性肿瘤，尤其是那些以血液中含有大量肿瘤细胞为特征的血液恶性肿瘤。这些恶性肿瘤包括，尤其是，CLL、B-PLL和转化的非何杰金淋巴瘤。

该发现是令人惊奇的，尽管已有RITUXAN^可极为成功地治疗复发的以前治疗过的低级非何杰金淋巴瘤的报道。尤其是，考虑到这些患者中所观察到的非常大量的肿瘤细胞，以及考虑到这些恶性肿瘤细胞例如CLL细胞典型地并不表达高密度的CD20抗原这一事实，该发现是令人惊奇的，其中CD20抗原的高密度表达是一些B细胞淋巴瘤例如先前已治疗过的复发低级非何杰金淋巴瘤的特征。因此，不能合理预测，CD20抗原可构成这些恶性肿瘤的治疗性抗体治疗的合适靶标。

根据本发明，血液恶性肿瘤如CLL、B-PLL和转化的非何杰金淋巴肿瘤的治疗包括施用治疗上有效量的抗CD20抗体，该施用可单独或与其它治疗例如化疗、放疗(如全身辐射、或用放射性标记抗体进行的治疗)联合进行。此外，和细胞因子一起进行的联合治疗可能对于上调淋巴瘤细胞表面的CD20是有用的。

在优选的实施方案中，抗CD20抗体以高亲和性，即从10^-5至10^-9M，与CD20结合。优选地，抗CD20抗体包括嵌合、灵长类、灵长类源化(primatize^)、人、人源化抗体。此外，本发明包括抗体片段的使用，例如Fab、Fv、Fab、F(ab)₂和它们的聚集体。

嵌合抗体是指含有非人可变区和人恒定区的抗体，最典型的是啮齿类动物的可变区和人的恒定区。