[发明专利]光学活性胺的外消旋化

说明书

本发明涉及通过光学活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下在升高的温度反应，使式I的光学活性胺外消旋化的方法其中R¹和R²不同，并且R¹，R²，R³是烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基和杂环基，而R³也可以是氢(H)，其中这些基团可以带有选自烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基。

式I的光学活性胺是，例如，有价值的药物和用于制备活性化合物的中间体(参见，例如：DE-A-2903589，第2页，17至26行)。因为两个对映体(以I中所示的不对称碳原子为基础)中常常只有一个具有活性或者比另一个对映体更有活性，所以需要将活性较低的对映体(例如在通过已知方法拆分相应的外消旋胺时所得的)外消旋化的方法，从而可以从外消旋胺通过已知方法(例如拆分)再分离出活性更高的对映体。

IN-A-162213(Chem.Abstracts 110：192247v)公开了通过1-2-氨基丁醇与氨在Rh/Al₂O₃存在下反应制备外消旋2-氨基丁醇的方法。

US-A-4096186描述了光学活性的氨基醇外消旋化的方法，其中优选处于液相的氨基醇与氨和氢在优选包含钴的氢化催化剂存在下接触。在光学活性的2-氨基-1-丁醇的反应中，外消旋程度只达到63％，外消旋产率最高97.6％。另一方面，在外消旋程度为99％时，外消旋产率只达到75.1％。

US-A-4990666公开了光学活性氨基醇外消旋化的方法，其中氨基醇在氢存在下与Raney钴接触。该专利教导高温，例如高于160℃，会降低外消旋产率。而且，根据这些教导，外消旋化在液相中在惰性溶剂存在下进行。

JP-A-06135906(Derwent Abstract No.94-197043/24；Chem.Abstracts 121：17903z)描述了光学活性的连伯二胺在氢和氢化催化剂如Raney镍或Raney钴存在下外消旋化的方法。

DE-A-2851039描述了制备光学活性的1-芳基胺的外消旋混合物的方法，其中光学活性的1-芳基胺在液相，在氢化催化剂，尤其是Raney钴存在下处理。

DE-A-2903589描述了通过在氢化催化剂存在下用氢在升高的温度下处理光学活性的胺而制备光学活性胺的外消旋混合物的方法。该文献教导，根据胺的性质，在溶剂中或以主体，即与液体或固体形式进行光学活性胺的外消旋化。光学活性的2-氨基-1-苯基丙烷在液相反应，反应时间12小时，用Raney钴催化剂，达到最高98％的外消旋度，外消旋产率只有91.1％。

本发明的一个目标是找到一种使光学活性胺外消旋化的改进并且经济的方法，其中同时以高外消旋度和高外消旋产率和高空-时率获得产物。

我们已经发现，该目标通过式I光学活性胺的外消旋方法实现，其中R¹和R²不同，并且R¹，R²，R³是烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基和杂环基，而R³也可以是氢(H)，其中基团可以带有选自烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基；该方法通过光学活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下，在升高的温度反应而进行，其中反应在气相进行。

本发明的气相法可以分批进行，或者优选地如下连续进行，催化剂优选地在反应器中排列为固定床。

本发明的方法可以在没有或者优选地在有式R³NH₂的胺存在下进行，其中基团R³对应于光学活性胺I中的R³(例如在其中R³＝H的光学活性胺I外消旋化的情况下，存在氨)。

如果反应在胺R³NH₂存在下进行，R³NH₂与胺I的摩尔比一般是1∶1至50∶1，优选1.5∶1至30∶1，特别优选2∶1至20∶1，非常优选2∶1至10∶1。基于胺I的R³NH₂过量也可以大于50∶1。

一般以每mol胺成分I从5至400L的量，优选50至200L的量将氢导入反应中，体积升的数值在各种情况下都指在STP下。