[发明专利]用作5HT2C激动剂的2,3,4,4a－四氢－1H－吡嗪并(1,2－a)喹喔啉－5(6H)酮衍生物

说明书

发明背景

本发明涉及2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并(1，2-a)喹喔啉-5(6H)酮衍生物，它们为血清素5-羟色胺2_C(5HT_2C)受体激动剂，可用于治疗诸如强迫观念与行为障碍、抑郁症、焦虑、精神分裂症、偏头痛、睡眠障碍、饮食障碍、肥胖、II型糖尿病和癫痫症之类病症。

肥胖是一种以身体脂肪或脂组织过多为特征的医学病症。与肥胖有关的伴生疾病有II型糖尿病、心血管病、高血压、血脂过多症、中风、骨关节炎、睡眠性呼吸暂停。胆囊病、痛风、某些癌症、某些不育症和早期死亡。随着美国及海外肥胖人数百分比的继续增高，预计肥胖症将成为21世纪的主要健康危害。血清素5-羟色胺(5-HT)受体是表达于人中枢神经系统许多区域中神经元上的G-蛋白偶联受体。[Wilkinson，L.O.和Dourish，C.T.5-羟色胺受体亚型：基础与临床应用方面(Peroutka，S.J.编辑)147-210(Wiley-Liss，NewYork，1991).]。5HT_2C受体[早先称为5HT_1C受体]是见于大鼠和人中枢神经系统的5-羟色胺受体的重要亚型。广泛表达于皮层和皮层下区域.[Julius，D.MacDermott，A.B.，Axel，R.Jessell，T.M.Science 241：558-564(1988)]。对数种动物和人的研究表明，非选择性的5HT2C受体激动剂间-氯苯基哌嗪(MCPP)能够降低食物摄取。[Cowen，P.J.，Clifford，E.M.，Williams，C.，Walsh，A.E.S.，Fairburn，C.G.Nature 376：557(1995)]。Tecott等已经证实，缺乏5HT_2C受体的转基因大鼠比野生型大鼠的食量更大、体重增加.[Tecott，L.H.，Sun，L.M.，Akana，S.F.，Strack，A.M.，Lowenstein，D.H.，Dallman，M.F.，Jullus，D.Nature 374：542-546(1995)]。本发明化合物是5HT_2C受体亚型选择性激动剂，它们对其它单胺受体具有选择性，能够降低食物摄取，从而降低重量增加。5HT_2C激动剂的其它治疗适应症包括强迫观念与行为障碍、抑郁症、恐慌症、精神分裂症、睡眠障碍、饮食障碍、和癫痫症。

美国专利4,032,639；4,089,958；和4,203,987描述了用作抗高血压药的2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6)-酮类及其衍生物。而与此相反，本发明化合物结合并激活CNS中的5HT_2C受体，并且用于治疗CNS疾病。

Indian J.Chem.17B，244-245(1979)公开了3-取代的2，3，4，4a，5，6-六氢-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉化合物，它们在60mg/kg i.p.剂量下未表现出减少食欲或刺激活性。在麻醉动物中表现出弱CNS镇静活性和显著的降低血压活性。观测到快速免疫作用。

发明内容

本发明提供了具有下述结构的式I化合物或其可药用盐：其中

R为氢或1-6碳原子的烷基；

R′为氢，1-6碳原子的烷基，2-7碳原子的酰基，或芳酰基；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为氢，1-6碳原子的烷基，1-6碳原子的烷氧基，卤素，三氟烷基，-CN，1-6碳原子的烷基氨基磺酰基，1-6碳原子的烷基氨基甲酰基(alkyl amide)，氨基，1-6碳原子的烷基氨基，每一烷基部分含1-6个碳原子的二烷基氨基，1-6碳原子的三氟烷氧基，2-7碳原子的酰基，或芳酰基；

X为CR₅R₆或羰基；

R₅和R₆各自独立地为氢或1-6碳原子的烷基；

条件是R₁、R₂、R₃、或R₄中至少一个不能为氢；这些化合物为5HT_2C受体激动剂，可用于治疗中枢神经系统疾病，如强迫观念与行为障碍、抑郁症、焦虑、恐慌症、精神分裂症、偏头痛、睡眠障碍、饮食障碍、肥胖、II型糖尿病和癫痫症。