[发明专利]高能光线治疗剂

说明书

背景技术

本发明涉及高能光线治疗剂，或应用此光线治疗剂或辐射敏化剂专门进行辐射敏化及治疗和成像的方法。更具体地说，治疗和成像的是疾病组织，例如肿瘤，特别是癌性肿瘤。

疾病组织或肿瘤，例如癌，经常应用电离辐射进行治疗，此过程称为放射治疗。

对于癌症的放射治疗(通常应用能量为1keV或更高的电磁辐射)通常通过用高穿透性的电离辐射攻击高速生长的细胞而起效。这些射线的应用是吸引人的，因为其穿透深层组织的能力，尤其当疾病组织是或位于骨骼或其它致密或不透明结构。不幸的是，应用快速生长作为唯一的定靶标准不能将其治疗作用局限于癌细胞。

因此，在分布电离辐射到癌性肿瘤部位的方法方面已经作了改进，以将辐射的作用局限于癌瘤的一般部位。但是，因为健康组织和癌症组织对辐射通常具有相似的生物学反应，所以需要提高分布到肿瘤内及其附近的辐射的效能(或生物学反应)，而不影响周围的健康组织。

作为应用电离辐射的替代，已经出现了光动力学治疗(PDT)，而且显示出对各种癌症的很有效治疗作用。光动力学治疗是将光敏剂和位置特异性照明(使用非电离光学辐射)联合应用，从而对疾病组织，例如肿瘤产生治疗效应。在PDT中，通过自然过程或使用定位工具，将适当浓度的光敏剂定位于疾病组织，而不是健康的周围组织。因为PDT只有在光敏剂存在于组织中时才其作用，相对于标准放射治疗，这就增加了额外的组织特异性水平。于是，对周围健康组织的破坏可以通过控制药物的分布而避免。不幸的是，在PDT中应用传统方法进行照明步骤时，(1)此治疗所需的光线不能穿透深层组织，(2)医师对治疗部位只有最小的空间控制。这在疾病组织或肿瘤深深固定于或位于骨骼或其它不透明结构时更是尤其麻烦。本发明的一些发明者已经能够解决PDT的许多这样的问题，可参照US专利No.5829448。

但是，其它人已经努力开发被上述电离辐射敏化或激活的药物。应用如此的辐射有可能比用光学照射治疗定位于更深层的疾病组织。作这种辐射时使用的药物为辐射敏化剂。此时仍然期望通过自然过程或使用定位工具，将预定浓度的辐射敏化剂定位于疾病组织，以提供相对于通过标准放射治疗的额外特异性。期望的结果是当辐射敏化剂存在于组织时使辐射变得更有效，这样需要更少的辐射来治疗肿瘤或其它疾病组织，而且，对周围健康组织的潜在损害和所受的辐射相平行，也减小了。所以，提高了在安全性和有效性。

辐射敏化剂方法的最后成功或失败取决于(1)药物的治疗表现，和(2)激活位置的疾病特异性。但是，目前所用的药物和定靶方法在这些范畴内有的都是不可接受的结果。

辐射敏化剂的治疗表现主要是相对于非敏化组织，敏化组织中对所应用的辐射剂量增强的吸收的函数。这种不同的吸收一般受对特殊类型辐射(例如X射线)有高吸收横截面的药物所影响。例如，由于它们的高X射线横截面，经常使用金属或卤素原子，以原子形式或结合在分子载体上的形式都可。这些原子对X射线的吸收导致二次辐射发射、电离及其它化学或物理过程，从而增加所应用能量的局部细胞毒性(辐射诱导的细胞死亡，或光细胞毒性)。

但是，高的光细胞毒性还不足于使一个药物成为可接受的药物。但没有应用能量时，药物还必需只有可忽略的作用(没有辐射时具有低毒性，或暗细胞毒性)。不幸的是，许多目前作为辐射敏化剂正在研究的药物都具有以下缺点：(a)相对高的暗细胞毒性或(b)低的光(细胞毒性)/暗细胞毒性比率，从而限制了它们的有效性和可接受性。具有高光/暗细胞毒性比率的药物是令人期望的，这是因为(1)它们在一定的剂量范围内可以安全应用。(2)它们在治疗部位将表现出提高了的效能(因为其相对的安全性导致可以应用更高的剂量)。(3)在病人体内能够更好地耐受。

目前许多辐射敏化剂还有的问题是药物在肿瘤部位不能达到相当的预定浓度。尤其是大多数辐射敏化剂的定靶是基于物理定靶，例如通过渗漏性神经血管结构扩散到肿瘤中。最终成功还是失败取决于肿瘤对水溶液或悬浮剂型的药物的通透性。因此通常需要给予大剂量的药物，无论是局部或是全身，以饱和所有组织，期望在所要治疗的区域或靶点达到治疗浓度。这样的给药之后，病人必需等待数小时至数天的清除时间以允许过量药物从期望治疗位点周围的健康组织中清除。所以，在治疗位点剩余药物的照射可望在疾病组织产生期望的细胞毒作用。此方法仍然可能不幸地损伤周围健康组织，由于不希望但不可避免的仍然存在于周围健康组织中剩余药物的激活。一个解决此问题的方法是将辐射敏化剂和能够提高对疾病组织生物靶向的片断耦联。但这已证明是很难达到的。