[发明专利]取代的苯并咪唑及其制备和用途

说明书

本发明涉及新的苯并咪唑，它们的制备方法，及其作为酶聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶即PARP(EC 2.4.2.30)的抑制剂用于制备药物的用途。

人们已都知道聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶(PARP)或聚(腺苷二磷酸-核糖)合成酶(PARS)是细胞核中的调节酶(K.Ikal et al.，J.Histochem.Cytochem.31(1983)，1261-1264)。推断PARP扮演了修复DNA损伤的角色(M.S Satoh et al.，Nature 356(1992)，356-358)。如果它被激活，DNA破损激活了催化腺苷二磷酸-核糖从NAD转移的酶PARP(S.Shaw，Adv.Radiat.Biol.11(1984)，1-69)。从NAD中释放出烟酰胺。用其它酶消耗能量载体ATP将烟酰胺转换回NAD中。PARP过度激活会相应地导致ATP非生理机能上的高耗量，并导致极端情况下的细胞损伤和细胞死亡。

人们已知诸如过氧化阴离子、NO和过氧化氢的自由基能够导致细胞中的DNA损伤并因此激活PARP。许多病理生理学症状注意到了自由基的大量形成，且推断此种自由基的积聚导致或有助于观测到的细胞或器官的损伤。这些例如包括：象中风、心肌梗塞等器官局部出血的情况(C.Thiemermann et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94(1997)，679-683)或肾局部出血，也发生再灌注损伤，例如：心肌梗塞的后遗症(见上文：C.Thiemermann et al.)。酶PARP的抑制作用可相应地具有预防意义或至少部分减少此种损伤。PARP抑制剂因此可构成一种治疗许多病症的新的治疗原理。

因为已注意到具有更高的对抗肿瘤组织作用的潜能，酶PARP可影响DNA损伤的修复，并能治疗癌症(G.Chen et al.CancerChemo.Pharmacol.22(1988)，303)。

癌症的无限制例子是白血病、恶性胶质瘤、淋巴瘤、黑瘤、乳癌和宫颈癌。

也发现了PARP抑制剂能具有免疫抑制效果(D.Weltin et al.Int.J.Immunopharmacol.17(1995)，265-271)。

还发现了PARP涉及免疫学疾病和病症，在免疫系统中扮演着重要的角色，例如：类风湿性关节炎和脓毒性中风，且PARP抑制剂在疾病过程具有有益的效果(H.Kroger et al.Inflammation 20(1996)，203-215；W.Ehrlich et al.Rheumatol.Int.15(1995)，171-172；C.Szabo et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)，3867-3872；S.Cuzzocrea et al.Eur.J.Pharmacol.342(1998)，67-76)。

出于本发明的目的，PARP也被理解为意味着上述PARP酶的同功酶。

此外，PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺展示了对循环性休克的预防效果(S.Cuzzocrea et al.，Br.J.Pharmacol.121(1997)，1065-1074)。

PARP也涉及糖尿病(V.Burkhart et al.，Nature Medicine(1999)，5314-19)。

苯并咪唑已广泛描述。

在酰胺基上携带取代的烷基链的2-苯基苯并咪唑-4-基酰胺的合成，且据说具有细胞毒素效果，被提及于J.Med.Chem.33(1990)，814-819。WO97/04771提到4-苯并咪唑酰胺抑制PARS。特别是，2-位携带苯基的衍生物，在那里苯基环可另外被象硝基、甲氧基或CF₃等简单基团取代，这些被作为有效成分进行描述。虽然这些物质展示了酶PARP良好的抑制作用，但其描述的衍生物具有很少或没有在水溶液中的可溶性的缺点且因此不能作为水溶液来应用。

在2-位携带哌啶环的苯并咪唑也已被描述。所以在J.Het.Chem.24(1987)，31中，衍生物被制备作为抗组胺药。在J.Het.Chem.32(1995)，707和J.Het.Chem.26(1989)，541中，描述了具有相同用途的类似化合物。2-哌啶苯并咪唑在EP818454中作为抗组胺药被提及，且在WO9736554中作为抗肝炎剂被提及。衍生物同样在CA80，146143，Fr.2103639和Khim.Geterotsikl.Soedin1(1974)，104中被提及。