[发明专利]制备乙醛酸酯或其水合物的方法

说明书

乙醛酸酯，例如乙醛酸乙酯、乙醛酸甲酯、乙醛酸苄酯或乙醛酸L-(-)酯是有机化学中的一类重要试剂，因为α-氧代酯基是一个高活性基团，可参与数种反应。例如，乙醛酸L-(-)酯(MGH)对于不对称合成、手性乙缩醛合成、氧硫杂环己烷合成、链烯烃和硝基烷的立构控制加成反应或格林那达反应来说都是一种重要的C₂结构单元。

由相应的马来酸二酯和富马酸二酯通过两步臭氧分解和还原工艺制备乙醛酸酯的方法可从现有文献资料得知。

例如，按照《有机化学杂志》1982年47期891-892页的内容，乙醛酸乙酯、甲酯或苄酯可通过将相应的马来酸二酯于二氯甲烷中进行臭氧分解反应，然后将臭氧化物用甲硫醚还原，随后进行蒸馏的方法获得。

WO96/22960也描述了两步法制备乙醛酸酯作为二羟基乙酸酯中间体的方法，第一步是将马来酸二酯或富马酸二酯于卤代烃或羧酸酯中进行臭氧处理，优选有低级脂族醇存在，第二步是将得到的臭氧分解产物用二烷基硫醚还原或是用氢气进行催化加氢反应，得到乙醛酸酯。

但是，先有方法的缺点是臭氧分解步骤之后存在含过氧化物的臭氧分解产物，必须在第二步中通过催化加氢方法或在二烷基硫醚或芳基硫醚、三烷基膦存在下进行还原，得到相应的乙醛酸酯。

为避免这些问题，EPO884232A1提出，例如通过将马来酸单酯钠盐作为起始原料进行臭氧化分解的方法来制备MGH。尽管在此方法中省去了以前所必须的还原步骤，但所用的起始原料无法从市场得到，因而必须要有另外的步骤，通过将马来酸酐与醇反应来制备。

DE4435647进一步披露了一种方法，是使用硫酸为催化剂，将50％浓度的乙醛酸溶液用过量醇酯化，并共沸移出水。通过形成亚硫酸氢盐加合物并在相分离后从加合物中释放出来的方法可将MGH的一水合物与反应混合物分离开来。

此方法的缺点是分离过程复杂，必须要在很平缓的条件下干燥产物和较大量的废料。

《四面体通讯》39期4223-4226页(1998)披露乙醛酸乙酯二乙缩醛与乙氧基钛(IV)的酯转移反应。但是，在此反应中，第一所用起始原料昂贵，第二反应混合物完成反应后通过催化剂水解和闪蒸层析法对反应混合物处理的过程有问题，对工业规模的生产太昂贵。

因此，本发明的目的是寻找一种制备乙醛酸酯的方法，而不会有上述先有工艺方法缺点。

因此，本发明涉及一种制备乙醛酸酯的方法，包括(a)在催化剂存在下，将乙醛酸酯半缩醛直接与醇进行酯基转换反应，或(b)首先将乙醛酸酯半缩醛转化为相应的乙醛酸酯缩醛，然后在催化剂存在下，将其与醇进行酯基转换反应，和在(a)和(b)后，将乙缩醛裂解，得到所期望的游离态乙醛酸酯或其水合物。

按照本发明，所用起始原料是乙醛酸酯半缩醛，适宜的乙醛酸酯半缩醛例如参见EP-P-0099981的描述。

优选乙醛酸甲酯半甲缩醛(GMHA)、乙醛酸乙酯半缩醛、乙醛酸丙酯半缩醛、乙醛酸异丙酯半缩醛、乙醛酸叔或正丁酯半缩醛。

特别优选GMHA用作起始化合物。

通过本发明方法得到的乙醛酸酯或其水合物是一些酯部分源自手性或非手性的伯、仲或叔醇的化合物。伯醇酯优选源自乙醇、丁醇、丙醇和己醇。优选制备仲醇或叔醇酯，特别是取代或未取代的脂族、单环、双环萜烯醇，或是脂族、单环、三环倍半萜烯醇，二或三萜烯醇。

特别优选的最终产物是源自任意不同取代的单环或双环萜烯醇，例如醇、苯基醇、茨醇、葑醇等的乙醛酸酯。

在本发明的方法中，可将半缩醛直接进行酯基转换反应得到所期望的乙醛酸酯(方案a)，或者可先将其转化为相应的缩醛(方案b)，然后再按类似方案(a)的方式进行酯基转换反应。

半缩醛按本身已知的方式，用醇和酸催化剂转化为相应的缩醛。缩醛化反应优选使用半缩醛中存在的醇来实施。但也可制备混合型缩醛。适宜的醇是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、己醇。因此，半缩醛优选转化为乙醛酸酯二甲缩醛、二乙缩醛等。特别优选乙醛酸甲酯二甲缩醛。相应的醇以液态或汽态用于缩醛化反应。优选使用醇蒸气进行缩醛化反应。

适宜的催化剂是常规的酸，如H₂SO₄、对甲苯磺酸、酸性离子交换剂等。优选使用H₂SO₄。

要除去的水优选与过热醇蒸气一起排出，这样，就能连续从反应混合物中取出。

半缩醛或缩醛的酯基转换反应在作为反应介质的醇中进行。优选使用无水醇。