[发明专利]芳基醚的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种制备某些用作抗抑郁剂的芳基醚的改进的方法。本发明还涉及用于该方法中的中间体以及制备这些中间体的方法。

发明背景

1980.10.21授权的USP 4229449公开了通式(A)的化合物或其药用盐，其中

n和n1独立地表示1、2或3；

每一可相同或不同的基团R和R₁为氢；卤素；卤代C₁～C₆烷基；羟基；C₁～C₆烷氧基；任选地取代的C₁～C₆烷基；任选地取代的芳基-C₁～C₆烷基；任选地取代的芳基-C₁～C₆烷氧基；-NO₂；NR₅R₆，其中R₅和R₆独立地表示氢或C₁～C₆烷基，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R₁基团一起形成-O-CH₂-O-基团；

R₂为氢；任选地取代的C₁～C₁₂烷基，或芳基-C₁～C₆烷基；

每一可相同或不同的基团R₃和R₄为氢；任选地取代的C₁～C₆烷基，C₂～C₄链烯基，C₂～C₄炔基，任选地取代的芳基-C₁～C₄烷基，任选地取代的C₃～C₇环烷基，或者R₃和R₄和与它们相连的氮原子形成五元或六元饱和或不饱和的、任选地取代的杂单环基，任选地所述杂单环基含有其它属于O、S和N一类的杂原子；

或者R₂和R₄一起形成-CH₂-CH₂-基团。

据称这些化合物具有抗抑郁剂活性。

特别地，USP 4229449公开下述化合物：2-[α-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉：以及它的药用盐，它们具有抗抑郁性能。该化合物也称为Reboxetine。

如在图4中所说明的，USP 5068433(1991.11.26授权)以及相关的USP 5391735(1995.2.21授权)中公开了制备通式VIb的化合物的单一非对映体的方法和适用的中间体：其中R为C₁～C₆烷氧基或三卤代甲基。据称这些非对映体是制备通式A的化合物，包括Reboxetine的有用中间体。然而，公开在这些专利及USP 4229449中的方法，其效率不高，当以工业规模进行时，通式A化合物的总收率较低。此外，这些方法需要使用昂贵的试剂并需要很长的生产时间。因此用这些专利中公开的方法以工业规模制备通式A的化合物是不经济的。

因此现在需要一种制备通式(A)化合物，以及制备适用于制备通式(A)化合物的中间体的改进方法。理想地，改进的方法与现有方法相比，应当使用价格低廉的试剂、反应进行的速度更快、或者提供改进的中间体或总收率。这些改进将易于使通式(A)化合物的生产工业规模化。

发明概述

如图2所说明的，本发明提供一种通式VIIa的胺化合物的制备方法，该方法包括：a)使任选地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式Ia的中间体环氧化物：b)使该环氧化物与任选地取代的酚反应，得到通式IIa的二醇：c)使该二醇与甲硅烷基化试剂反应，得到通式IIIa的醇：其中P为甲硅烷基连接的基团；d)使通式IIIa的醇与磺酸的活性衍生物反应，得到通式IVa的化合物：其中Ra为磺酸的残基；e)从通式IVa的化合物中除去P，得到通式Va的醇：f)置换磺酰氧基，得到通式VIa的环氧化物：以及g)使该环氧化物与氨反应，得到通式VIIa的化合物。