[发明专利]新杂环化合物以及含此化合物的药用组合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的杂环化合物以及含此化合物的药用组合物。

发明背景

过去，将β-肾上腺受体分为两类，即β1-肾上腺受体和β2-肾上腺受体，并已认识到β1的刺激作用会引起心率加快，而β2的刺激作用会引起平滑肌组织的松弛，这两种作用的结果会造成血压下降。Arch等人通过发现一种对β1和β2几乎没有作用，但能使脂肪细胞进行脂解的化合物而指出有第三种受体的存在(“自然(Nature)”，309，pp.163-165(1984))。其后阐明了第三种受体的主要结构(Emorine等人，“科学(Science)”，245，pp.1118-1121，(1989))并将第三种受体称为β3。

近来报导了，具有β3兴奋作用的化合物可用作治疗和预防糖尿病、肥胖症、高脂血症、消化疾病和抑郁症的药物(“国际肥胖症杂志(Int.J.Obesity)”，8(Suppl.1)，pp.93-102(1984))；“自然(Nature)”，309，pp.163-165(1984)；USP5120766；“英国药学杂志(Brit.J.Pharmacol.)，103，pp.1351-1356(1991))；“欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)”，219，pp.193-201(1992)).

到目前为止，有关β3化合物的实例包括下列化合物：具有EP023385和“未来药剂(Drugs of the future)”，16，pp.797-800(1991)中所述的下列结构式的化合物：具有EP0455006和“医药化学杂志(J.Med.Chem.)”，35，pp.3081-3084(1992)中所述的下列结构式的化合物：以及具有WO94/29290中所述的下列结构式的化合物：

此外，EP0659737公开了多种化合物并具体说明了作为说明书实施例1的一个实例的具有下列结构式的化合物：WO96/35685公开了具有下列结构式的化合物：然而，上述化合物的化学结构是与本发明申请化合物的化学结构明显不同的。

此外，公开在EP171702中具有加快心率作用、增加心肌收缩、抗肥胖作用的具有下列结构式的化合物：是大家都知道的。然而，该化合物可作用于心脏，但与本发明化合物的化学结构式不同，并且前者对心脏作用很强。

此外，公开在JP-A-58-41860和JP-A-58-41860中的具有α，β-阻断和降血压作用的、具有下列结构式的化合物是大家都知道的；公开在DE2651572中的、具有血管扩张作用的、具有下列结构式的化合物是大家都知道的。然而，这些化合物的结构式与本发明化合物的化学结构和预期用途是不同的。

此外，USP4816457公开了含苯并噁唑环的、以下列结构式表示的化合物：DE2429253公开了多种化合物，并具体说明了作为说明书中实施例28的一个实例的、具有下列结构式的化合物：然而，这些化合物具有α，β-阻断作用，并与本发明化合物的化学结构和预期用途是不同的。

以前，本发明者曾发明了具有极好的β3兴奋作用，例如，在WO97/25311中公开了以下列结构式表示的化合物：

要解决的问题

需要一种新的、适用于治疗和预防与β3有关的疾病例如糖尿病、肥胖症和高脂血症的药物。

解决该问题的方法

为了解决上述问题，本发明者合成了多种化合物并研究了它们的作用。因此公开在上述WO97/25311中的发明已经完成了。然而，对本发明者发明的所述化合物的进一步评估表明，一些所述化合物经口服未必能提供所需的血液浓度。因此，可认为需要提供更适用的化合物，本发明者认真地继续进行这项研究工作，并进一步合成了大量化合物。因此，本发明者已经发现，具有如下所述通式(I)的新杂环化合物具有β3兴奋作用，经口服后对人体小肠上皮有极好的通透性，可期望能达到所需的血液浓度，以及经口服后具有相当的降血糖作用和脂解作用，从而完成了本发明。

本发明的第一方面是具有通式(I)的化合物或其盐：式中：

R¹代表氢原子，甲基基团或SO₂R³；

R²代表O、S或H₂；

R²’代表O或H₂；