[发明专利]用作PDGF－受体和/或LCK酪氨酸激酶抑制剂的喹啉和喹喔啉化合物

说明书

                  相关申请案介绍

本申请是在1998年11月24日提交的第09/198,720号美国专利申请的延续，而该美国专利申请又是在1998年5月28日提交的第PCT/US98/11000号国际专利申请的延续，该国际专利申请是在1997年11月18日提交的第08/972,614号美国专利申请的延续，该美国专利申请是在1997年5月18日提交的、现在已经放弃的第08/864,455号美国专利申请的延续。

                       发明背景1.发明领域

本发明涉及使用可用作蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的喹啉/喹喔啉化合物来抑制细胞增殖和/或细胞基质产生和/或细胞运动(趋化性)和/或T细胞活化和增殖。

细胞信号传导是通过相互作用系统介导的，包括细胞-细胞接触或细胞-基质接触或细胞外受体-底物接触。细胞外信号经常通过酪氨酸激酶介导的磷酸化事件传递到细胞的其它部分，该磷酸化事件影响细胞膜结合的信号传导复合物的下游底物蛋白。特定的受体-酶例如胰岛素受体、表皮生长因子受体(EGF-R)或血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)是参与细胞信号传导的酪氨酸激酶的实例。对于有效的酶介导的、含有酪氨酸残基的底物蛋白的磷酸化，酶的自身磷酸化是必需的。已知这些底物引起很多细胞事件，包括细胞增殖、细胞基质产生、细胞迁移和细胞凋亡(这只是其中的一小部分事件)。

众所周知，有大量疾病是由于失控的细胞增殖或细胞基质过度生成或失控的编程性细胞死亡(细胞凋亡)引起的。这些疾病涉及多种细胞类型，并包括病症例如白血病、癌症、成胶质细胞瘤、牛皮癣、炎性疾病、骨疾病、纤维变性疾病、动脉粥样硬化和冠状动脉、股动脉或肾动脉的血管成形术后发生的再狭窄，或纤维增生性疾病例如关节炎、肺、肾和肝脏的纤维变性。此外，冠状动脉旁路手术后会发生失控的细胞增殖。据信抑制酪氨酸激酶活性可用于控制失控的细胞增殖或细胞基质过度生成或失控的编程性细胞死亡(细胞凋亡)。

已知有一些酪氨酸激酶抑制剂可以与一类以上的酪氨酸激酶相互作用。而有一些酪氨酸激酶对于身体正常功能是至关重要的。例如，在大多数情况下并不希望抑制胰岛素的作用。因此，能在有效地抑制胰岛素受体激酶的浓度以下的浓度抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性的化合物可以给特征是细胞增殖和/或细胞基质产生和/或细胞运动(趋化性)的疾病例如再狭窄的选择性治疗提供有价值的治疗剂。

本发明涉及调节和/或抑制细胞信号传导、细胞增殖、细胞外基质产生、趋化性，控制异常的细胞生长和细胞炎性反应。更具体来说，本发明涉及取代的喹喔啉化合物的应用，所述化合物能通过有效地抑制血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)酪氨酸激酶活性和/或Lck酪氨酸激酶活性而选择性地抑制分化、增殖或介质释放。2.报道进展

有许多文献报道描述了对于酪氨酸激酶受体酶例如EGF-R或PDGF-R或非受体胞质酪氨酸激酶例如v-abl、p561ck或c-src有选择性的酪氨酸激酶抑制剂。Spada和Myers(Exp.Opin.Ther.Patents 1995.，5(8).805)与Bridges(Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5(12)，1245)的近期综述分别总结了关于酪氨酸激酶抑制剂和EGF-R选择性抑制剂的文献。此外，Law和Lydon总结了酪氨酸激酶抑制剂的抗癌潜力(Emerging Drugs：The Prospect ForImproved Medicines 1996，241-260)。

已知的PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂包括Maguire等人(J.Med.Chem.1994，37，2129)和Dolle等人(J.Med.Chem.1994，37，2627)报道的基于喹啉的抑制剂。最近下述作者报道了一类基于苯基氨基嘧啶的抑制剂：Traxler等人在EP 564409中，和Zimmerman，J.；和Traxler，P.等人(Biorg.& Med.Chem.Lett.1996，6(11)，1221-1226)和Buchdunger，E.等人(Proc.Nat.Acad.Sci.1995，92，2558)。尽管在本领域内取得了这些进展，但是在这些类化合物当中，没有一种被批准用来在人中治疗增殖性疾病。