[发明专利]用于治疗肿瘤形成的放疗与COX－2抑制剂的联合治疗

说明书

相关申请

本申请是在1998年12月23日提交的第60/113,786号申请和在1999年8月27日提交的第09/385,214号申请的部分继续申请。

发明领域

本发明涉及用于治疗瘤形成性疾病的放疗与环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的联合治疗。更具体来说，本发明涉及COX-2抑制剂在与放疗联合使用以治疗癌症中的应用。

发明背景

瘤或者肿瘤是异常、失控、和混乱的细胞生长增殖。如果瘤形成的特征是破坏性生长、侵袭和转移，则其就是恶性或癌性的。侵袭是指肿瘤的局部扩散，这种扩散是通过渗入或破坏周围组织，一般是打破限定组织边界的基础层，因此经常进入身体循环系统而进行的。转移通常是指通过侵袭淋巴或血管的肿瘤细胞扩散。转移还指通过直接浆液腔或蛛网膜下腔或其它空腔直接扩充的肿瘤细胞的迁移。通过迁移过程，肿瘤细胞潜入机体其它区域在最初出现的部位以外建立肿瘤。

在美国，目前癌症是导致死亡的第二大原因，有超过8,000,000的人被诊断为癌症。在1995年，美国死于癌症的人数占死亡总数的23.3％。

从分子水平上说，癌症还没有充分被认知。据知，细胞与致癌物，例如某些病毒、某些化学物质或放射物接触导致DNA改变，由此使“抑制性”基因失活或激活“致癌基因”。抑制性基因是生长调节基因，它经过突变就不再能控制细胞的生长。致癌基因最初是正常基因(称为致癌基因原)，它们通过突变或改变表达内容而成为转化基因。转化基因的产物导致不适度的细胞生长。有不止20种不同的正常细胞基因通过基因改变可成为致癌基因。转化细胞在许多方面不同于正常细胞，包括细胞形态、细胞-细胞间相互作用、膜内含物、细胞骨架结构、蛋白质分泌、基因表达和死亡率。

目前癌症主要通过一种或三种类型的疗法联合治疗：外科手术、放疗和化疗。外科手术包括整体取出患病组织。虽然外科手术有时可有效取出某些部位的肿瘤，例如乳腺、结肠和皮肤部位的肿瘤，但不能用于治疗其它外科医师难以触及区域的肿瘤，也不能治疗扩散性肿瘤疾病，例如白血病。

化疗包括破坏细胞复制或细胞代谢。它最常用于乳腺癌、肺癌和睾丸癌的治疗。

用于治疗肿瘤疾病的系统性化疗的副作用是令进行癌症治疗的患者最为担心的。这些副作用中，恶心和呕吐是最常见的严重副作用。接受高剂量化疗的骨髓援救患者或放疗患者出现的其它副作用包括血细胞减少、感染、恶病质、粘膜炎；脱发(掉头发)；皮肤并发病，如瘙痒、荨麻疹和血管性水肿；神经并发症；接受放疗和化疗的患者出现肺心并发症；以及生殖和内分泌并发症(M.Abeloff等人，脱发和皮肤并发症，Clinical Oncology 755-56(Abeloff，ed.1992)。

化疗引发的副作用明显影响患者的生活质量，因此大大影响患者的治疗顺应性。

另外，在这些药物的施用中，与化疗药物有关的副作用通常是严重的剂量限制性毒性(DLT)。例如，粘膜炎是包括抗代谢细胞毒性药物5-FU、甲氨蝶呤和抗肿瘤抗生素如阿霉素在内的数种抗癌药的严重剂量限制性毒性之一。许多这些化疗药引发的副作用，如果严重，可导致入院治疗，或者需要使用治疗疼痛的止痛剂进行治疗。

通常，放疗被认为是用于临床上患局部性疾病并且预计存活期至少为10年的患者的可能的治愈性疗法。

例如，约有70％新诊断为前列腺癌的患者落入该范畴。约10％的这类患者(患者总数的7％)接受放射治疗。在接受放射作为其主要疗法的患者中，约80％的患者在治疗后五年内，疾病仍然存留或者复发或转移。目前，大多数放疗患者通常不接受任何立即的继续治疗。但经常对她们进行监测，例如监测升高的前列腺特异性抗原(＂PSA＂)，该抗原是前列腺癌复发或转移的主要指标。

由化疗药物和放疗引起的副作用成为对癌症患者临床管理的主要影响。结肠直肠癌

结肠直肠癌患者的存活取决于肿瘤的阶段和级别，例如转移性的腺癌的前身腺瘤。一般，结肠直肠癌可通过外科切除肿瘤来治疗，但总体存活率仍在45～60％。结肠的切除术的发病率相当低并通常与吻合有关，而与肿瘤和局部组织切除的范围无关。然而，对于高危复发患者，则在治疗方案中结合化疗以提高存活率。

手术前的肿瘤转移通常被认为是手术介入术失败的原因，为杀死未切除的肿瘤细胞需要化疗长达一年的时间。由于与化疗药物有关的数种副作用，手术后仅对高危复发的患者施以化疗。前列腺癌