[发明专利]制备雷－223和使用镭－223对准钙化组织用于缓解疼痛、骨癌治疗和骨表面探查

说明书

本发明涉及制备和使用“钙类似物”碱土放射性核素镭-223用于对准钙化组织例如骨以及包含²²³Ra的生理学上可接受的溶液。

生物医学上使用放射性核素用于缓解疼痛和/或治疗癌症，包括骨表面的预防性治疗以减慢/灭活未被发现的转移，以前是基于β-放射体和转换电子放射体。

相当百分比的癌症病人受骨骼转移的影响。多至85％患有晚期肺癌、前列腺癌和乳腺癌的病人发展成骨的转移(Garret，1993；Nielsen等人，1991)。已确立的治疗例如激素治疗、化学疗法和外部放射疗法常常引起暂时的反应，但是最终大多数骨癌病人经历复发(Kanis，1995)。因此强烈需要新的治疗方法以减轻疼痛和减慢肿瘤的发展。对准骨的放射性同位素已经包括在用于治疗骨癌的临床试验中(De Klerk等人，1992，Fossa等人，1992，Lee等人，1996，Silberstein，1996)。这些放射性药物基于β-粒子放射体(Atkins，1998)，近来也基于转换电子放射体(Atkins等人，1995)。迄今为止经美国食品和药物管理局批准的这些化合物中有锶-89(MetastronA^TM)和¹⁵³SmEDTMP(Lexidronam^TM)。锶-89化合物仅仅能够以足以缓解疼痛的量用药，不能用于肿瘤治疗，因为在能够达到有效的抗肿瘤治疗剂量程度之前将会发生显著的骨髓中毒性(Silberman，1996)。

最近，一个发明人写作一本书(Larsen等人，1999)，其中通过放射剂量测定法表明α-放射体作为亲骨物质比β放射体更有利。即当放射源位于骨表面时，较短射程的a-放射体引起较少骨髓辐射。在该研究中将两个α-放射二膦酸酯骨探查剂与两个具有相似的化学结构和骨亲合力的β-放射化合物相比较。剂量测定法的计算表明，在小鼠中，α-放射体与β-放射体相比骨表面与骨髓剂量比大约高3倍。这表明α-放射骨探查剂也许比放射β粒子-和/或放射电子化合物更具有优点，因为辐射剂量能够更强地浓缩至骨表面上。因为短半衰期(t_1/2＝7.2h)以及由于其生产限于全世界仅仅少数地方，砹-211目前在大规模的市场中尚不能得到。

除砹-211之外只有少数放射a-粒子的放射性同位素目前被考虑可用于生物医学应用中(Feinendegen等人，1997)。铅-212/铋-212体系以前已经用于制备骨探查剂。与乙二胺-四(亚甲基膦酸)(EDTMP)或1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(亚甲基膦酸)(DOTMP)配合的铋-212显示了显著的骨亲合力。但是由于铋-212的短半衰期(t_1/2＝60.6min)，在放射性药物的摄入阶段中正常组织的辐射将相当多(Hassfjell等人，1994，1997)。与另一个考虑作为生物医学用途的α-放射铋同位素铋-213(t_1/2＝46min)相比这将更显著。已经尝试使用β-放射体铅-212(t_1/2＝10.6h)作为²¹²Bi的体内发生器。然而，观察到影响高肾积聚的a-放射体的显著易位(Hassfjell等人，1997)。其他可能用于生物医学应用的α-放射放射性同位素是镭同位素224和226。如同其他的11簇碱土金属一样，阳离子状态的镭是天然的骨探查剂。