[发明专利]新的法尼基蛋白转移酶抑制剂

说明书

背景技术

基于专利合作条约(PCT)的专利申请WO 95/00497(公开日：1995年1月5日)描述了能够抑制酶--抑制法尼基蛋白转移酶(FTase)以及抑制癌基因蛋白质Ras的化合物。癌基因频繁编码信号转导途径的蛋白质成分，导致刺激细胞生长和发生有丝分裂。癌基因在培养细胞中的表达导致细胞转化，其特征在于细胞在软琼脂中的生长能力和细胞密集集灶性生长缺乏非转化细胞表现出的接触抑制作用。一些癌基因的突变和/或过度表达往往与人类癌症有关。

为了获得转化能力，Ras癌蛋白的前体必须经受位于羧基端四肽的半胱氨酸残基的法尼基化作用。因而，能催化这种变化的酶(亦即法尼基蛋白转移酶)的抑制剂已表明为某些肿瘤(即其中Ras对转化起作用的肿瘤)的抗癌剂。Ras的突变、致癌基因形式常见于许多人类癌症中，最引人注意的是见于超过50％的结肠癌和胰腺癌中(Kohl等，Science，Vol.260，1834-1837，1993)。

鉴于法尼基蛋白转移酶抑制剂的现实意义，对此领域所作的有益贡献就在于提供可用于抑制法尼基蛋白转移酶的其它化合物。而本发明则作出了这种贡献。

发明概述

本发明化合物对法尼基蛋白转移酶的抑制作用先前尚无报道。因此，本发明提供了使用本发明化合物抑制法尼基蛋白转移酶的方法，所述化合物能够：(i)在体外有效地抑制法尼基蛋白转移酶，但对香叶基香叶基蛋白转移酶I无抑制作用；(ii)阻断由转化Ras形式(法尼基受体)诱导的表型变化，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式所诱导的表型变化；(iii)阻断法尼基受体Ras的胞内加工，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的Ras的胞内加工；和(iv)阻断转化Ras诱发的培养细胞异常生长。

本发明提供了通过施用有效量的本发明化合物抑制细胞(包括转化细胞)异常生长的方法。细胞异常生长是指不受正常调节机制支配的细胞生长(如接触抑制丧失)。这包括下列细胞的异常生长：(1)表达激活Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)由于另一基因的致癌突变导致其中Ras激活的肿瘤细胞；和(3)其中发生异常Ras激活的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。

本发明化合物为式1.0所示的化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中Q为：Z代表氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，或-CY³Y⁴，其中Y³和Y⁴独立地代表烷基和芳基，或者Y³和Y⁴与它们所连接的碳原子(-C)一起可以形成环烷基或环烯基环；

其中R¹，R²，R³，R²⁰，R²²，R³⁰和R³²独立地代表氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基或杂环烷基烷基；

R²⁵可以代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基或-OR⁴⁰，其中R⁴⁰可以代表烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基或杂环烷基烷基；

Y代表芳基，杂芳基，杂环烷基或环烷基，

t为0，1，2或3；

w为0或1；和

A不存在，氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，氰基，杂芳基或杂芳基烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及用于抑制细胞异常生长的药物组合物，它包括有效量的化合物(1.0)与可药用载体。