[发明专利]预防性和治疗性治疗链球菌感染的方法

说明书

                    发明背景

1、发明领域

本发明涉及含有C组链球菌噬菌体相关性细胞溶素酶和载体的组合物，其中所述载体用于把该C组链球菌噬菌体相关性细胞溶素酶释放至哺乳动物的口、喉或鼻腔。所述组合物特别适用于预防性和治疗性治疗链球菌感染包括通常称之为链球菌咽喉炎的感染。

2、现有技术描述

已知对于无症状个体或者患有轻度喉咙痛、扁桃腺炎或脓疱病的带症状个体来说，A组链球菌已经显示为能够以载体状态存在的重要病原体。如果不予以治疗，这些链球菌感染能够导致肾小球性肾炎、风湿热和可能永久性的风湿性心脏病。随着抗生素特别是青霉素类抗生素的问世，按照合适的抗生素治疗处方方案，病原生物容易得到消除。

由于被感染的个体(通常为儿童和年轻人)能够把A组链球菌传递给其他人，特别是在托儿所和学校，因此必须在抗微生物治疗开始后至少24-72小时把已知的被感染个体从这些环境中分离开。在对照研究中表明：早期诊断和合适的治疗能够使令人讨厌的病原体的总循环传染降低，并且能够降低或减少A类感染的后遗症(关节热或肾炎)。

美国专利US 5,604,109(Fischetti等)教导：通过应用C组链球菌噬菌体相关性细胞溶素酶进行诊断分析，能够对A组链球菌抗原进行快速和灵敏检测。这种检测能够有助于迅速鉴定被感染个体，然后使被感染个体接受常规抗生素治疗。

然而，还存在一个问题就是是否能有效抵抗链球菌感染。患有链球菌咽炎的患者具有高度传染性，并且能够把病原体传递至密切接触者，从而导致脓毒性咽喉炎流行。这个问题在人群密度较大的人与人密切接触的学校和军队显得尤为突出。而且，需要防止链球菌感染的预防方法，这是因为由于多方面原因，通常的抗生素预防应用是不合适的。

                          发明概述

本发明(其引用美国专利US 5,604,109中的内容作为参考)提供含有C组链球菌噬菌体相关性细胞溶素酶和载体的组合物，所述载体用于把该C组链球菌嗜菌体相关性细胞溶素酶释放至动物例如人的口、喉或鼻腔。这样的组合物特别能够用作：预防性治疗以防止在接触已感染个体后被感染，或者对已经被感染的患者进行链球菌A喉感染的治疗性治疗，从而减轻感染。

由于口腔或鼻腔中存在细胞溶素，因此当链球菌从被感染个体引入时，至少有一些侵入的链球菌被杀死，因此通过防止感染达到预防效果。通过降低感染以及促进减少链球菌传播至其它个体的方式，细胞溶素酶这种快速和特异性(致死性)抗已有链球菌感染的活性具有治疗效果。

在本发明的一个方案中，细胞溶素酶的给药形式为：糖果、口香糖、锭剂、糖锭、片剂、粉末、气雾剂、液体(例如含漱剂)或液体喷雾剂。在本发明另一个实施方案中，细胞溶素酶以鼻喷雾剂给药。

治疗链球菌A感染的方法包括：把有效剂量的可药用量C组链球菌嗜菌体相关性细胞溶素酶施用于需要治疗的哺乳动物的口腔或鼻腔，让细胞溶素酶接触口腔粘膜并停留必要的一段时间从而使其饱和口腔粘膜；然后以同样的方式施用另外剂量的这种细胞溶素酶直至治疗完成时为止。根据含有细胞溶素酶的载体的不同，所述酶可以被给药至喉或鼻的粘膜壁(mucosal lining)。

除了能够有效地抵抗A组链球菌感染外，所述组合物还能以类似方式用于抵抗C组链球菌感染。并且，所述酶还能以类似方式抵抗E组链球菌。

发明详述

据发现当链球菌从被感染个体侵入时，细胞溶素在口腔中停留一段时间能够杀死侵入的链球菌，从而预防感染并提供预防性治疗以防止链球菌感染。在被感染的个体中，通过降低感染以及减少链球菌传播至其它个体的方式，细胞溶素酶这种快速和特异性(致死性)抗链球菌感染的活性还产生治疗效果。

被特定的噬菌体(称C1)感染后，C组链球菌生物体产生酰胺酶muralytic(细胞溶素)酶，将其分离并收集，这些方法记载于第5,604,109号美国专利中。或者，通过任意其它已知方法，也可以分离和收集这种C组链球菌酶(也称为细胞溶素酶)，这种酶对A、C和E组链球菌的细胞壁具有独特的特异性。

用于预防性和治疗性治疗链球菌感染的组合物含有：细胞溶素酶和应用工具(例如载体系统或口服给药模式)以释放于口腔或鼻腔粘膜壁。

当把这种酶加入到载体系统或口腔给药模式中期间或之前，优选把该酶置于稳定的缓冲环境中用于维持pH范围在约4.0-约8.0、更优选约5.5至约7.5和最优选约6.1。