[发明专利]酸性缓冲的鼻用喷雾剂

说明书

                    相关申请的交叉参考

没有可适用的。

                    共同发起的研究的声明

本发明在美国政府的支持下，使用NIH拨款基金A140685进行。

                         背景技术

本发明涉及用于抑制鼻病毒的可喷雾的鼻用制剂。更具体而言，本发明涉及可被喷到人的鼻子中并在体内维持限定的pH值的酸性缓冲溶液。

医生常常给患者使用鼻用喷雾剂，以治疗多种鼻症状。例如，在A.Talbot等人，107 Laryngoscope 500-503(1997)中，作者讨论了使用标准的或高渗的碱性缓冲盐溶液作为鼻用的喷雾剂。这些喷雾剂一般想要治疗多种鼻病症(如窦炎)的症状。

也已知少数温和的酸性鼻用喷雾剂。Atroven^鼻用喷雾剂的pH约为4.7，据认为含有抗胆碱能制剂(异丙托溴铵一水化物)、防腐剂苯扎氯铵和EDTA钠、氯化钠、氢氧化钠、盐酸和水。然而，该溶液不是缓冲液，不能在较长的时间里维持鼻子中的低pH。

类似地，NasalCrom^鼻用喷雾剂的pH为4.5-6.0，含有色甘酸钠的水溶液和防腐剂。同样，当使用非常缓和的稀释物(基本上为中性pH溶液)处理该制剂时，它立刻变为中性pH。

目前，一种称为ZICAM的鼻用喷雾剂(Gum Tech Intustries)声称可减少普通感冒的影响和持续时间。它含有非缓冲的pH为6.7的喷雾剂溶液葡萄糖酸锌。该喷雾剂的疗效仍在评估中。然而，不论如何，它需要使用昂贵的组分。

已知还有其它的喷雾剂和口服制剂，它们的设计目的是抑制病毒复制因而减轻感冒症状(如果在暴露之前或之后立刻给予)。然而，这些制剂还是要使用昂贵的组分(如ICAM-1)。

已知引起“普通感冒”大部症状起作用的病毒即鼻病毒对基本上是酸性pH的条件敏感。然而，到目前为止，这个知识还没有产生控制普通感冒传染的实用用治疗方法和技术。

其一，人体许多部分对高度酸性条件敏感，并且不能与这些条件接触较长时间。另外，人也不适合接触许多酸性物质(如许多缓冲液)。例如，乙酸常常产生一种不需要的醋味，谷氨酸常氧化成不需要的颜色，天冬氨酸、谷氨酸和酒石酸盐不具有所需的溶解性能，硼酸盐和邻苯二甲酸酯具有毒性副作用，甲酸盐的pH缓冲范围不在正确的范围之内，丙酸盐和琥珀酸盐产生烧灼的感觉。

而且，且不说已经感染了病毒的人需要暂时的病症缓解，还需要(a)防止此人将病毒传染给别人；(b)给予没有传染病的人以一种制剂，以减少他受有传染病的人传染的可能性；和(c)减少一旦传染上病毒后的感染严重性和持续时间。特别理想的是，这些目标以低成本和使患者对其有很好耐受力的技术实现。

这样，可以看出，需要一种改进的鼻用喷雾剂和使用该喷雾剂的方法。

                         发明的简短概要

本发明一方面提供一种缓冲的可流动的鼻用喷雾剂制剂，其pH为4.0-5.0。它含有水(较佳95-98wt.％)和柠檬酸盐(较佳有0.02M-0.06M柠檬酸盐阴离子)。“柠檬酸盐”可由柠檬酸或碱金属柠檬酸如柠檬酸钠提供。还可有磷酸盐(较佳有0.03M-0.09M磷酸盐阳离子)。

依照本发明，该制剂具有足够的缓冲能力，以便当进行下面所述的“缓冲能力”试验时能维持低于6.0的pH值。在这个试验中，室温下以3∶1的体积比混合给定体积的制剂与Dulbecco磷酸盐缓冲液(pH7.4，从Fisher Scientific买到，目前为Pittsburgh，Pennsylvania)。测定所得溶液的pH，如果pH低于6.0，则该试验通过。

这个试验模拟了将鼻用喷雾剂喷到流鼻涕的鼻子中时由稀释出现的pH改变。正常的鼻子粘液和鼻涕基本上呈中性pH，这倾向于迅速将现有的鼻用喷雾剂变为中性。

该制剂的较佳方面是含有0-0.5wt.％氯化钠和纤维素类增稠剂的鼻用喷雾剂。一种较佳的纤维素类增稠剂是占该组合物0.25-1.0wt.％的甲基纤维素。其它可能的纤维素类增稠剂是微晶纤维素和羟乙基纤维素。增稠剂有助于该鼻用喷雾剂黏附在鼻子的内部(这样，喷雾剂由于打喷嚏或鼻子的呼吸而被吹走的可能性减少)。