[发明专利]包含包衣的雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的对胃肠障碍具有治疗作用的可口服给药的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含雷尼替丁、碱式柠檬酸铋(bismuthsubcitrate)和硫糖铝的药物制剂。更具体地，本发明涉及新颖的可口服给药的药物制剂，它通过防止当雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝同时经口给药时，由硫糖铝对雷尼替丁吸收的抑制作用而引起治疗功效的降低，能够达到雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的协同作用。根据本发明的可口服给药的药物制剂增加雷尼替丁的吸收率，因而通过雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的协同作用，对胃及十二指肠溃疡表现显著改善了的治疗作用。

背景技术

胃肠障碍例如胃炎、胃溃疡、十二指肠炎和十二指肠溃疡，是由各种因素导致的。最近，据报道，胃肠障碍是由侵袭因子与防御因子失调导致的，前者例如胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)等，后者例如从黏膜分泌的黏液、组织的再生活性、血液循环的可改善性。

为了治疗胃肠障碍，作为通过对侵袭因子分泌的抑制作用治疗胃溃疡的药物，迄今开发了H₂拮抗剂，例如雷尼替丁、西咪替丁和法莫替丁。不过，已知这样的药物不能表现持续的治疗作用，因而胃肠障碍经常复发(《美国内科学杂志》91卷(增刊2A)1991年8月8日)。

铋制剂例如碱式柠檬酸铋和碱式水杨酸铋，在治疗胃肠障碍时不仅通过强化防御因子保护胃及十二指肠溃疡损伤，而且杀死幽门螺杆菌(《药物》36，132-157(1988)；《肠》28，201-205(1987)；《美国胃肠病学杂志》84卷3期(1989))。不过，已知铋制剂不能表现抗酸作用和对胃酸所致疼痛的缓和作用。

硫糖铝在用于治疗胃炎或胃溃疡时，灭活充当侵袭因子的胃蛋白酶，刺激黏液分泌、抗酸作用、黏液细胞的再生和前列腺素分泌。不过，已知硫糖铝不能参与酸分泌的抑制作用。

相应地，以H₂拮抗剂与铋制剂结合给药为特征的胃溃疡治疗方法公开在欧洲专利No.282132中，以H₂拮抗剂与硫糖铝结合给药为特征的方法公开在文献中(《美国内科学杂志》79卷(增刊2c)1985年8月30日)。不过，根据上述方法的对胃肠障碍的治疗效果仅仅是不充分的。

本发明人注意到，胃肠功能应当通过侵袭因子与防御因子的平衡而从整体上正常化，不仅为了迅速治疗胃肠障碍，例如胃溃疡，而且为了降低复发率。结果发现，将H₂拮抗剂中的雷尼替丁、铋制剂中的碱式柠檬酸铋和硫糖铝对大鼠同时给药，可以获得对胃及十二指肠溃疡的意外显著的治疗作用(韩国专利公报No.97-6083)。

不过，当雷尼替丁与碱式柠檬酸铋混合时，雷尼替丁的性质很可能受到碱式柠檬酸铋的显著影响。因此，为了分开雷尼替丁和碱式柠檬酸铋，将雷尼替丁按照任意一种常规方法制成片剂，将所制备的片剂用羟丙基甲基纤维素和甘油进行膜包衣，因而制成片芯。然后，将膜包衣的片芯与碱式柠檬酸铋和硫糖铝混合，制成包含片芯的双层片剂。

不过，当将公开在韩国专利公报No.97-6083中的双层片剂对患者给药时，由于硫糖铝吸附雷尼替丁导致雷尼替丁的吸收率降低20至30％，它们对胃溃疡表现不令人满意的治疗作用，不过它们对十二指肠溃疡表现优异的治疗作用，也就是疗效达90％或以上。

更具体地，碱式柠檬酸铋和硫糖铝直接表现它们对胃的作用，而雷尼替丁体内在上部肠道被吸收后，随着血液循环移行至胃，通过对胃酸分泌的抑制作用来表现其对胃肠障碍的治疗作用。

特别是硫糖铝在酸性胃液中转化为黏稠物质，然后涂覆在胃壁上，因而能够保护胃壁不受各种侵袭因子的攻击。如上所述，硫糖铝在酸性条件下表现较高黏度，例如在胃液中。因此，雷尼替丁与硫糖铝的结合使用导致雷尼替丁被硫糖铝吸附，因为硫糖铝的黏度高。结果，雷尼替丁不再能够移行至上部小肠，雷尼替丁的吸收率降低20至30％，所以，它对胃溃疡的疗效不可避免地降低至55至65％。

发明的公开

为了解决如上问题，本发明人进行了广泛研究，目的是通过增加雷尼替丁的体内吸收率，提高包含雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的可口服给药的药物制剂对胃肠障碍的治疗作用。结果惊人地发现，如果雷尼替丁是膜包衣的，其中膜的溶解时间长于雷尼替丁从胃移行至上部小肠所需的时间，那么它在胃中不再被硫糖铝吸附，移行至小肠后能够被吸收，这对胃肠障碍的治疗是非常有效的，即使在与碱式柠檬酸铋和硫糖铝结合配制成各种剂型口服给药的情况下也是如此，例如片剂、胶囊剂或颗粒剂，最终完成了本发明。