[发明专利]二苯并硫氮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为药品的中间体有用的二苯并硫氮衍生物的制备方法。本发明特别涉及作为用于制备作为抗精神病药有用的11-〔4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基〕-1-哌嗪基二苯并硫氮及其衍生物的中间体有用的下述通式(5)所示二苯并硫氮衍生物的制备方法。

(式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸可以相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基。)

背景技术

对于上述通式(5)的二苯并硫氮衍生物，在EP-0282236-A1公报中有记载，阐明以这种二苯并硫氮衍生物为原料，能够衍生得到作为抗精神病药有用的11-〔4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基〕-1-哌嗪基二苯并硫氮衍生物。也就是说，阐明使通式(5)的二苯并硫氮衍生物的代表化合物二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11酮与氧氯化磷反应，得到11-氯-二苯并硫氮衍生物，接着使哌嗪加成到该11-氯-二苯并硫氮衍生物上，得到11-哌嗪基-二苯并硫氮衍生物，最后使该11-哌嗪基-二苯并硫氮衍生物与2-氯乙氧基乙醇在碱性条件下反应，能够衍生得到上述11-〔4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基〕-1-哌嗪基二苯并硫氮衍生物。

在上述EP-0282236-A1公报中，作为二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的制备方法，还记载了利用2-(苯硫基)苯基氨基甲酸苯酯或其类似化合物的环化反应(多磷酸存在下)的方法。

Helv.Chim.Acta，42卷，1263页(1959年)记载了使硫代水杨酸甲酯衍生物和2-卤代硝基苯衍生物在钠存在下进行加热反应，合成2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，使用兰尼镍将其还原，制成2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，最后使之在高温下反应，制备二苯并硫氮衍生物的方法。

Org.Prep.Proced.Int.，287页(1974年)记载了在甲醇钠和铜存在下加热硫代水杨酸酯衍生物与2-碘代硝基苯衍生物后，进行碱和酸处理，合成2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，使用硫酸亚铁的氨水溶液将其还原，制成2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，最后在加热减压条件下使之反应，制备二苯并硫氮衍生物的方法。

WO92/19607号公报中记载了使2-氨基苯硫酚和2-氟苯甲腈反应得到2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈后，将该化合物水解，制成2-(2-羧基苯硫基)苯胺，最后使该化合物进行环化反应，制备通式(5)的二苯并硫氮衍生物的方法。

如上所述，作为通式(5)的二苯并硫氮衍生物的制备方法，虽然已知几种方法，但是这些方法存在收率低，需要高温反应，需要使用特殊的原料，或者使用工业后处理麻烦的化合物等作为工业制备方法必须改良的问题。

发明公开

因此，本发明的目的在于提供一种工业上有效制备上述通式(5)的二苯并硫氮衍生物的方法，也就是说，使用容易获得的原料化合物，不进行繁杂的后处理，而且高收率得到所需的二苯并硫氮衍生物的制备方法。

本发明人为了解决上述课题进行了悉心的研究，结果发现了使用容易获得的硝基苯衍生物和硫代水杨酸衍生物能够高收率而且通过简单操作制备通式(5)的二苯并硫氮衍生物的新型方法，从而完成了本发明。

本发明涉及下述通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物的制备方法，其特征在于使通式(1)表示的硝基苯衍生物与下述通式(2)表示的硫代水杨酸衍生物反应，生成下述通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，将该2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物还原，生成下述通式(4)表示的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，使该2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物脱水缩合。

(式中，R¹、R²、R³和R⁴可以相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基，而且X表示卤素原子)