[发明专利]凝血酶抑制剂的前药

摘要

本发明涉及通式I的前药,其含义如说明书所示。描述了这样的药理学活性杂环脒的前药,在体内由它产生作为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶,尤其是凝血酶的竞争性抑制剂的化合物,其制备方法及其作为药物的用途。

主权项

1.式I的化合物：其中A、B、D、G和K具有以下含义：A为R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、HO-CH2-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立地为H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，或苄基，或者R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，其中：R1为H-、C1-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基-、C10-三环烷基-CH2-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，其中，苯环可以稠合到环烷基环，吡喃基-、哌啶基-、芳基-或苯基-C1-C3-烷基-，其中，除了H，所述的所有基团可任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团；或者R1为2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C16-烷基或芳基取代；或者R1为：R4-C(O)OC(R5)2-，R4-C(O)NR2-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C3-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8环烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-环烷氧基-、芳基-或苯基-C1-C6-烷基-、两个R5基团相互独立地是H、CH3或C2H5，而R2具有以上所示的含义，R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互独立地为H或C1-C6-烷基-，或者如果R1为R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亚烷基链，或者A为：C1-C4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)4-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-C4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-，B为：p为0、1、2R8为H-、R10OOC-，其中R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苯基-C1-C4-烷基-、R11C(O)-O-CH2-、R11C(O)-O-CH(CH3)-、其中，R11可以是C1-C4-烷基-、苯基-、苄基-、C3-C8-环烷基-或环己基-CH2-，R9为C3-8-环烷基-，它可以携带至多四个相同或不同的C1-4-烷基，D为：G为：-H、-OH、-OR12，其中，R12为：-C1-8-烷基、-C3-C8-环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它们任选携带至多三个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、或C1-C4-烷氧基；K为：H，或者G和K共同形成-C(O)O-基团，它们的构型异构体、互变构型体和它们与生理学上可耐受的酸的盐，其中适用以下规则：(i)如果G＝-H、-OH、-OR12，其中R12为：-C1-C8-烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任选携带至多3个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl或C1-C4-烷氧基的基团，K为：H，或者G和K共同形成-C(O)O-基团，然后A和B具有以下含义：A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、HO-CH2-CH2-、R2aR3aN(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或苄基，或R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，R2a等于H而R3a为C5-C8-烷基、C3-C8-环烷基或苄基；其中，R1为：C5-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基-、C10-三环烷基-CH2-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，其中苯环可以稠合到环烷基环，吡喃基-、哌啶基-或芳基-，其中，除了H，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团；或者R1为2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C16-烷基或芳基取代；或者R1为：R4-C(O)O-C(R5)2-，R4-C(O)NR2-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C3-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8环烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-环烷氧基-、芳基-或苯基-C1-C6-烷基-、两个R5基团相互独立地是H、CH3或C2H5，而R2具有以上所示的含义，R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互独立地是H或C1-C6-烷基，或者如果R1为R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亚烷基链；    或者A为：C1-C4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)4-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-C4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-，B为：p为0、1、2R8为H-、R10OOC-，其中R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苯基-C1-C4-烷基-、R11C(O)-O-CH2-、R11C(O)-O-CH(CH3)-、其中，R11可以是C1-C4-烷基-、苯基-、苄基-、C3-C8-环烷基-或环己基-CH2-，R9为C3-8-环烷基-，它可以携带至多四个相同或不同的C1-4-烷基；或(ii)如果G＝-OR12，其中R12为：-C5-C8-烷基、-C3-C8-环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任选携带至多3个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl或C1-C4-烷氧基，K为：H，或者G和K共同形成-C(O)O-基团，然后A和B具有以下含义：A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R2aR3aN(O)C-CH2-，其中R2a和R3a相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或苄基，或R2a和R3a共同形成C4-C6-亚烷基链，其中，R1为：H-、C1-C4-烷基-或苯基-C1-C4-烷基-，其中除了H以外，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，B、p和R8、R9、R10与R11具有在i)中所表示的含义。